最全面、详细、权威的“乳腺癌的治疗方法”
乳腺癌应采用综合治疗的原则,根据肿瘤的生物学行为和患者的身体状况,联合运用多种治疗手段,兼顾局部治疗和治疗,以期提高疗效和改善患者的生活质量。
经典型LCIS中的小叶内终末导管或腺泡呈实性膨大,其中充满均匀一致的肿瘤细胞。肿瘤细胞体积小而一致,黏附性差。细胞核呈圆形或卵圆形,染色质均匀,核仁不明显。细胞质淡染或淡嗜酸性,可含黏液空泡致细胞核偏位呈印戒细胞样,细胞质也可透亮。
LCIS包括多种亚型:多形性型、旺炽型、透明型、肌样细胞型等,其中较为重要的是多形性亚型。多形性LCIS中的肿瘤细胞黏附性差,细胞核显著增大,有明显的多形性,可有显著的核仁和核象,有时可见粉刺样坏死或钙化,需与高级别DCIS相鉴别。型性小叶增生(atypical lobular hyperplasia,ALH)和LCIS在形态学上具有相似之处,但累犯终末导管小叶单位(terminal ductal lobular unit,TDLU)的程度不同。当TDLU单位中50%的腺泡被诊断性细胞所充满并扩张时可诊断为LCIS,小于50%时则诊断为ALH。根据AJCC(第8版),将LCIS当做乳腺良性病变,然而专家团认为仍需谨慎适用,推荐对非经典型LCIS需积极处理。
LCIS发展为浸润性癌的风险相对较小,具有癌变间期长、双侧乳房和多个象限发病的特点。一些研究发现,在诊断为ALH和LCIS的妇女中,终生发生癌变的概率为5%~32%,平均癌变率为8%。LCIS癌变发生于双侧乳房的机会均等,而不仅仅局限于原发LCIS部位。多数观点认为,LCIS是癌变的因素,有些研究则认为LCIS是癌前病变。有研究显示,LCIS多数进展为浸润性小叶癌,但是也可进展为浸润性导管癌(invasiveductal carcinoma,IDC)。这是一个值得重视的癌前病变,对其治疗需要更有效而确切的方法。
LCIS可无任何临床症状,亦可没有乳房肿块、乳头溢液、乳头肿胀及皮肤改变等体征,有时仅有类似增生样改变。依据中国女性乳腺特点,应完善乳腺X线、乳腺超声检查,必要时可行乳腺MRI;拟行保乳手术患者,术前必须行乳腺X线检查检查。在乳腺X线检查发现有钙化、肿块、结构紊乱后,其通过穿刺活检(包括空芯针穿刺以及真空辅助穿刺活检)或活检均可被诊断。如穿刺活检提示为经典型LCIS患者,则可以进行常规的影像学随访而不行活检。若穿刺活检提示为多形性LCIS或穿刺结果与影像学检查不符,需行活检以除外DCIS及浸润癌。LCIS亦有因其他乳房病变进行手术活检时发现。典型的LCIS与低级别的DCIS很相似,可采用E-钙黏蛋白及P120免疫组织化学染色来鉴别。
小叶原位癌:如果行广泛切除后,绝经前可予他莫昔芬(三苯氧胺)治疗5年;绝经后口服他莫昔芬或雷洛昔芬降低风险;若不能排除多形性小叶原位癌可行全乳切除术,视情况进行乳房重建。
DCIS又称导管内癌,为非浸润性癌,多数发生于TDLU,也可发生于大导管,是局限于乳腺导管内的原位癌。典型的DCIS在乳腺X线检查上多表现为不伴肿块的簇状微小钙化灶,恶性钙化还可表现为细小点样、线状、分支状钙化等。在实际工作中,多采用以核分级为基础,兼顾坏死、核象及组织结构的分级模式,将DCIS分为3级,即低级别、中级别和高级别。高级别DCIS往往由较大的多形性细胞构成,核仁明显、核象常见。管腔内常出现伴有大量坏死碎屑的粉刺样坏死,但腔内坏死不是诊断高级别DCIS的必要条件。低级别DCIS由小的单形性细胞组成,细胞核圆形,大小一致,染色质均匀,核仁不明显,核象少见。肿瘤细胞排列成僵直搭桥状、微乳头状、筛状或实体状。中级别DCIS结构表现多样,细胞异型性介于高级别和低级别DCIS之间。
DCIS可能是浸润性导管癌(invasive ductalcarcinoma,IDC)的前驱病变,DCIS不经治疗最终可能会发展为IDC。对最初误诊为良性病变而导致未能获得治疗的DCIS研究显示,从DCIS进展为IDC的比例为14%~53%。
依据中国女性乳腺特点,应完善乳腺X线检查、乳腺超声检查,必要时可行乳腺MRI。拟行保乳手术的患者,术前必须行乳腺X线%的DCIS是在乳腺X线检查筛查中被发现,多数表现为微小钙化灶,部分表现为微小钙化灶伴肿块影或致密影,约10%患者有可触及的肿块,约6%患者乳腺X线检查表现为假阴性。
DCIS的典型MRI表现为沿导管分布的导管样或段样成簇小环状强化,也可表现为局灶性、区域性或弥漫性强化,孤立性或多发性肿块。超声下DCIS多表现为边界不清的肿块,内部呈低回声,肿块内多具有弥漫、成堆或簇状分布的针尖样、颗粒状钙化,肿块内血流多较丰富。空芯针穿刺活检及活检都是获取DCIS组织学诊断的手段,但穿刺活检提示为DCIS患者,可选择活检以明确有无浸润癌。在穿刺结果为DCIS患者中,25%有IDC成分;在穿刺结果为LCIS患者中,活检后有17%~27%病理升级为DCIS或浸润性癌。因此穿刺活检后行活检。DCIS的病理诊断,推荐完整取材、规范取材。
对于单纯原位癌患者,在未获得浸润性乳腺癌或者未存在肿瘤转移时,不行全腋窝淋巴结清扫。然而,仍有一小部分临床诊断为单纯原位癌的患者在进行手术时被发现为浸润性癌,应按浸润癌处理。单纯小叶原位癌的确诊必须依据手术活检结果。
3)以下情形考虑采用他莫昔芬治疗5年以降低保乳手术后同侧乳腺癌复发风险。
接受保乳手术(肿块切除术)加放疗的患者,尤其是ER阳性的DCIS患者;ER阴性的DCIS患者他莫昔芬治疗效果尚不确定。
对于接受全乳切除术的DCIS患者术后可通过口服他莫昔芬或雷洛昔芬来降低对侧乳腺癌风险,但需权衡化学预防的临床获益与不良反应。
(2)乳腺癌全乳切除联合腋窝淋巴结清扫手术(改良根治术),视情况进行乳房重建。
(4)老年人乳腺癌:局部扩大切除或全乳切除(根据手术及麻醉风险),受体阳性患者需进行内分泌治疗,视情况做前哨淋巴结活检。
乳腺癌手术范围包括乳腺和腋窝淋巴结两部分。乳腺手术有肿瘤扩大切除和全乳切除。腋窝淋巴结可行前哨淋巴结活检和腋窝淋巴结清扫,除原位癌外均需了解腋窝淋巴结状况。选择手术术式应综合考虑肿瘤的临床分期和患者的身体状况。
适应证:TNM分期中0、Ⅰ、Ⅱ期及部分Ⅲ期且无手术禁忌,患者不具备实施保乳手术条件或不同意接受保留乳房手术;局部进展期或伴有远处转移的患者,经治疗后降期,亦可选择全乳切除术。Halsted传统根治术中采用的乳房切除术需同时切除胸大小肌,创伤大,并发症发生率高,目前已被改良根治术所取代。其切除范围包括上至锁骨下、下至腹直肌前鞘、内至胸骨旁、外至背阔肌的解剖边,连同胸大肌筋膜完整切除乳腺组织及乳头乳晕复合体,只有当胸肌受累时才需切除部分或全部胸肌。部分学者认为可保留胸大肌筋膜,尤其是需要进行术中即刻假体/扩张器重建时。
目前的乳房切除术已由改良根治术发展为保留皮肤的乳房切除+乳腺重建手术,两者治疗效果类似,但后者美容效果更好。此外,保留乳头乳晕的乳房切除术在临床上的应用也日趋广泛,但还缺乏长期研究数据,需进一步完善患者选择问题。
严格掌握保乳手术适应证。实施保乳手术的医疗单位应具备保乳手术切缘的组织学检查设备与技术,切缘阴性;保乳术后放射治疗的设备与技术。保留乳房手术后美容效果评价标准见附件7。
保乳手术适用于患者有保乳意愿,乳腺肿瘤可以完整切除,达到阴性切缘,并可获得良好的美容效果、同时可接受术后辅助放疗的患者。年轻保乳手术的禁忌,35岁的患者有相对高的复发和再发乳腺癌的风险,在选择保乳时,应向患者充分交待可能存在的风险。
相对禁忌证包括肿瘤直径大于3cm和累及皮肤的活动性结缔组织病,尤其是硬皮病和红斑狼疮等。
处理腋窝淋巴结是浸润性乳腺癌标准手术中的一部分。其主要目的是为了了解腋窝淋巴结的状况,以确定分期,选择最佳治疗方案。
前哨淋巴结活检(Sentinel lymph node biopsy,SLNB)具有创伤小且相关并发症少等优点,是指对最早接受乳腺癌区域淋巴引流和发生肿瘤转移的1个(或几个)淋巴结进行切除活检,以评估腋窝淋巴结状态,NCCN乳腺癌临床实践指南推荐临床腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌患者选择SLNB作为腋窝淋巴结处理的优选手术方式。在前哨淋巴结活检手术前,需进行前哨淋巴结示踪,目前SLNB常用的示踪方法有染料法(专利蓝、异硫蓝、亚甲蓝和纳米炭)、核素法、染料联合核素法及荧光示踪法,运用最广泛的示踪方法为蓝染法联合核素法。SLNB技术能够准确的进行乳腺癌腋窝淋巴结分期,对于临床检查腋窝淋巴结无明确转移的患者,进行SLNB后,淋巴结阴性的患者可以免除腋窝淋巴结清扫,以减少上肢水肿等并发症的发生;若前哨淋巴结活检阳性,可进行腋窝淋巴结清扫。
前哨淋巴结阳性,且不符合ACOSOG Z0011入组标准的患者如T3、超过2枚前哨阳性以及需全部乳腺切除者;
通常情况下,腋窝淋巴结清扫范围应包括背阔肌前缘至胸小肌外侧缘(Level Ⅰ)、胸小肌外侧缘至胸小肌内侧缘(LevelⅡ)的所有淋巴结。清扫腋窝淋巴结要求在10个以上,以能真实地反映腋窝淋巴结的状况。只有当Level Ⅰ~Ⅱ明显转移或者Level Ⅲ(胸小肌内侧缘至腋静脉入口处)探及增大转移的淋巴结时才需进行Ⅰ~Ⅲ水平的全腋窝淋巴结清扫。
乳腺癌改良根治手术后的乳房缺损与保乳术后的乳房畸形均需要整形外科进行再造和修复,且已成为乳腺癌完整治疗方案中不可或缺的一个重要组成部分。乳房再造提高术后患者的生活质量及心理满意度。我国乳房再造的数量逐年增加,方法越来越完善,乳房再造的和意识被越来越多的肿瘤外科医师所认识和接受。
乳房再造的肿瘤学安全性是肯定的。是否行乳房再造、再造的时机及再造方式不影响乳腺癌患者术后的率和时间。乳房再造对外科手术或肿瘤复发、转移的检出没有影响。
正常情况下,乳房再造不影响术后化疗的进行。除非即刻再造术后出现较严重并发症(如感染、切口裂开等),否则不会对化疗的临床应用及治疗效果造成显著影响。即刻乳房再造术后辅助化疗不会增加再造术后并发症发生率,不会降低即刻乳房再造成功率,不会影响伤口愈合,也不会影响再造效果。但新辅助化疗会增加即刻乳房再造术后皮瓣感染及坏死的发生率。化疗可造体免疫功能下降、抗感染能力降低,化疗期间不适合做任何乳房再造手术。
无论自体组织再造,还是假体再造,均不是放射治疗的禁忌证,也不会对放疗效果产生明显影响。即刻乳房再造增加了术后放疗野设计的技术难度,但周密设计的放疗方案不影响放疗效果。放疗会影响再造的远期美学满意度及总体满意度。
1)必须将肿瘤治疗放在首位。乳房再造的任何整形外科治疗都不应推迟乳腺癌辅助治疗的时间,不应影响乳腺癌辅助治疗的进行。
2)必须将乳房再造纳入乳腺癌的整个治疗方案,医师有义务告知患者有选择进行乳房再造的。
3)在乳腺切除过程中,应在不违反肿瘤学原则的前提下,尽可能保留乳房的皮肤、皮下组织以及重要的美学结构(如乳房下皱襞等),最大限度地为乳房再造保留条件,提高再造乳房美学效果和患者满意度。
4)乳腺癌的治疗应当在多学科团队合作框架下进行,包括放射科、乳腺外科、整形外科、影像科、病理科、心理科、核医学科、免疫科等。
乳房再造的术前检查、评估和教育:术前应对患者的条件进行检测与评估,分析肿瘤学情况、内科情况、组织条件、对侧乳房情况等,综合这些条件选择创伤小、手术简化、费用少、并发症发生率低且效果良好的手术方案。
禁忌行乳房再造的乳腺癌类型与分期:Ⅳ期浸润性乳腺癌、复发转移性乳腺癌。通常认为放化疗期间、放疗后半年内禁行乳房再造,对于接受过放疗或准备进行放疗的患者,应谨慎选择乳房再造的时机和手术方式。严重肥胖和吸烟、严重内科疾病、外周血管疾病都是术后出现并发症的重要风险因素,是乳房再造术的相对禁忌证。
乳房再造是一个序列化的治疗,通常需要多次手术才能达到理想的效果。采用组织扩张法进行乳房再造。
乳房再造的基本方法:包括皮肤覆盖的再造和乳房体积的再造。皮肤覆盖的再造方法包括组织扩张和自体皮瓣移植等,乳房体积的再造方法包括:应用假体、皮瓣组织瓣移植、游离自体脂肪移植等。自体组织乳房再造常用的皮瓣包括:背阔肌肌皮瓣、腹直肌肌皮瓣、腹壁下动脉穿支皮瓣等。
随访时间:乳房再造的随访时间应从术后开始,至术后5年以上,根据乳房再造方式不同,定期进行随访。观察指标:包括乳腺癌的肿瘤学随访、乳房外形与对称性、切口瘢痕、供区功能、假体完整性、包膜挛缩、其他并发症。必要时还应包括心理变化、生活质量变化等。检查项目:肿瘤学检查、乳房体表测量值、、供区运能测定、乳房假体包膜挛缩分级,必要时行超声、磁共振等特殊检查。指导:乳房再造术后,应给患者进行详细的术后指导,包括日常注意事项、运动、肿瘤学检查、复查时间等。
原则上,所有接受保乳手术的患者均需接受放射治疗。对年龄70岁、乳腺肿瘤2cm、无淋巴结转移、ER受体阳性、能接受规范内分泌治疗的女性患者,可以考虑省略保乳术后放疗。
1)在有条件的单位,对经严格选择的低危患者,可以考虑行部分乳腺照射,具体的患者选择标准及治疗方式参见“1.(5)部分乳腺照射”章节。
2)腋窝淋巴结清扫或前哨淋巴结活检未发现淋巴结转移的患者,照射范围为患侧乳腺。
3)前哨淋巴结活检发现淋巴结微转移,或转移淋巴结1~2个,未行淋巴结清扫的患者,可考虑行全乳腺高切线野放疗。预测非前哨淋巴结转移风险30%者,则应考虑照射全乳腺+腋窝+/-锁骨上淋巴引流区。
4)接受腋窝淋巴结清扫且淋巴结转移1~3个的患者,照射范围需包括患侧乳腺及锁骨上/下淋巴引流区。但对其中的无任何高危复发因素,即年龄50岁、肿瘤分级Ⅰ~Ⅱ级、无脉管瘤栓、腋窝淋巴结阳性比例20%、激素受体阳性的患者,可考虑只行患侧乳腺照射。
5)接受腋窝淋巴结清扫且淋巴结转移4个的患者,照射靶区需包括患侧乳腺、锁骨上/下淋巴引流区。
6)对腋窝淋巴结转移1~3个,且肿瘤位于内象限,或腋窝淋巴结转移4个的患者,在心肺安全的前提下,可考虑将内乳引流区包括在照射范围内。
7)腋窝前哨淋巴结转移3个而未做腋窝淋巴结清扫者,照射靶区需包括患侧乳房,腋窝和锁骨上/下淋巴引流区。
8)对接受全乳放疗的患者,原则上均推荐进行乳腺瘤床加量,特别是切缘阳性,或50岁,或51~70岁且高分级患者。对于DCIS则为年龄50岁,核分级为高级别,切缘阳性或者阴性切缘2mm患者瘤床加量。对低危患者,如年龄70岁,且中低级别,且激素受体阳性且有足够的阴性切缘(3mm)患者,可考虑省略瘤床加量。
保乳术后放疗可以通过三维适形放疗、固定野或旋转调强等照射技术进行。无论采取何种技术,推荐采用CT定位并勾画靶区,将CT图像导入三维计划治疗系统上进行计划评估,以准确评估靶区及危及器官的剂量分布。CT定位时,应采用铅丝标记患侧乳腺外轮廓及乳腺原发灶手术瘢痕,以利于确定全乳腺及瘤床补量照射范围。呼吸控制技术,如深吸气屏气、俯卧定位等,可能进一步降低正常器官,主要是心肺的照射剂量,推荐在有条件的单位中开展。
与二维放疗相比,三维适形及调强照射有助于改善靶区内的剂量均匀性,降低正常组织的受照剂量,更好的处理乳腺与区域淋巴结照射野的衔接,在乳腺体积大、需要进行区域淋巴结照射的情况下更有优势,但增加了计划设计的复杂程度。推荐根据患者的病情、照射范围及合并症情况等个体化的选择照射技术。
乳腺瘤床补量可采用术中放疗、组织间插植、电子线或X线外照射等方式实现。推荐外科医师在肿瘤切缘放置钛夹,为瘤床补量提供参照。
4. 照射剂量及分割模式推荐的全乳+/-区域淋巴结的照射剂量为50Gy/2Gy/25f。外照射瘤床补量可序贯于全乳放疗后,序贯照射剂量:10-16Gy/2Gy/5~8f。在有经验的单位,可以考虑瘤床同步加量照射,如瘤床同步照射剂量:60Gy/2.4Gy/25f。对仅行全乳照射的患者,推荐可给予大分割放疗:40Gy/15f或42.5Gy/16f。在有经验的单位,也可采用43.5Gy/15f/3w的分割模式。外照射瘤床补量序贯于全乳大分割放疗后,可采用常规分割模式:10~16Gy/2Gy/5~8f或大分割模式10-12.5Gy/4~5f。在有经验的单位,也可采用大分割序贯补量模式:8.7Gy/3f。推荐开展针对瘤床同步大分割加量模式的临床研究,如瘤床同步照射剂量:49.5Gy/15f。
在有经验的单位,对于行全乳+区域淋巴结照射的患者,可考虑采用大分割照射模式,照射剂量与全乳大分割照射相同。
数项研究提示,在低危乳腺癌保乳术后患者中,部分乳腺照射可能获得与全乳照射相同的疗效。鉴于不同研究的入组人群、部分乳腺照射技术不同,且缺乏长期随访结果,推荐针对此问题开展更多高质量的临床研究。
除临床研究外,在有经验的单位中,在符合以下条件的乳腺癌保乳术后患者中,可考虑行部分乳腺照射:
年龄50岁;乳腺浸润性导管癌单灶病变且肿瘤直径2cm;手术切缘阴性2mm;经腋窝清扫或前哨淋巴结活检无腋窝淋巴结转移;无脉管瘤栓;且ER受体阳性。
低中级别导管内癌;且肿瘤直径2cm;手术切缘阴性3mm。
部分乳腺照射可以通过术中放疗、近距离插植或外照射进行。照射范围为乳腺瘤床。推荐的照射剂量包括:术中放疗:20Gy,单次完成;近距离插植:34Gy/3.4Gy/10f每日2次,间隔至少6小时,总治疗时间5天,或者其他等效生物分割剂量模式;外照射:38.5Gy/10f,bid,5天完成。RAPID研究的随访结果提示,外照射这种分割方式进行部分乳腺放疗的晚期美容效果相对较差,考虑到国内加速器相对不足的实际情况,也可采用38.5Gy/10f qd,或40Gy/10f qd的照射模式。
3)原发肿瘤分期T1~2且腋窝淋巴结转移1-3个的患者,推荐在改良根治术后接受放射治疗。但对其中的无明显高危复发因素,即年龄50岁、肿瘤分级Ⅰ~Ⅱ级、无脉管瘤栓、腋窝淋巴结转移数1~2个、激素受体阳性的患者,可考虑省略放疗。
4)对改良根治术前接受新辅助化疗的患者,术后放疗指证参见“三、1. 新辅助化疗后术后放射治疗”章节。
2)对腋窝淋巴结转移1~3个,且肿瘤位于内象限;或腋窝淋巴结转移4个的患者,在心肺安全的前提下,可考虑将内乳引流区包括在照射范围内。
3)对腋窝淋巴结清扫彻底的患者,放疗靶区不推荐包括患侧腋窝;对前哨淋巴结活检后发现淋巴结转移,但未行腋窝清扫或腋窝清扫不彻底的患者,放疗靶区应考虑包括腋窝。
改良根治术后放疗可以通过二维照射、三维适形放疗、固定野或旋转调强等照射技术进行。无论采取何种技术,均推荐采用CT定位并勾画靶区及危及器官,将CT图像导入三维计划治疗系统上进行个体化计划评估,以准确评估靶区及危及器官的剂量分布。同时,无论采取何种照射技术,应注意在胸壁表面增加组织补偿物(40%~60%照射剂量),以确保足够的皮肤剂量。
可参照传统二维照射方式设计照射野,如:锁骨上照射可采用单前野或前后对穿野照射,内乳淋巴引流区可采用电子线野照射,但要求锁骨上、内乳区90%的靶体积应达到90%的照射剂量。胸壁可采用切线野或电子线野照射,采用电子线照射时,照射范围可参照传统二维布野方式,包全手术疤痕和游离皮瓣范围。
与二维放疗相比,三维适形及调强放疗有助于靶区达到处方剂量、改善靶区内的剂量均匀性,降低正常组织的受照剂量,更好的处理胸壁与区域淋巴结照射野的衔接,个体化地治疗患者,但增加了计划设计的复杂程度。推荐根据患者的病情、照射范围及合并症情况等个体化的选择照射技术。采用适形调强放疗时,应准确勾画靶区,确保心肺安全,不显著增加其他正常器官,如甲状腺、健侧乳腺、患侧肩关节等的受照剂量。
推荐的改良根治术后的射剂量为50Gy/2Gy/25f。在有经验的单位,可考虑给予大分割放疗:40~43.5Gy/15f/3w。
对于有辅助化疗指征的患者,术后放射治疗应该在完成辅助化疗后开展;如果无辅助化疗指征,在切口愈合良好的前提下,术后8周内开始放射治疗。辅助赫塞汀治疗可以和术后放射治疗同期开展。放射治疗开始前,要确认左心室射血分数(LVEF)大于50%,同时尽可能降低心脏的照射剂量,尤其是患侧为左侧。辅助内分泌治疗可以与术后放射治疗同期开展。
新辅助化疗后放射治疗指证及照射范围应参照化疗前及术后的肿瘤分期决定,并参考患者的年龄和肿瘤特征。照射技术及剂量与未接受新辅助化疗的患者相同。
对新辅助化疗后接受保乳手术的患者,均应接受术后全乳放疗。对新辅助化疗前cN2~3或术后病理存在腋窝淋巴结转移的患者,放疗范围还应包括锁骨上下区+/-内乳淋巴结引流区。
对新辅助化疗后接受改良根治术的患者,如新辅助化疗前临床分期III期术后病理存在腋窝淋巴结转移,均应接受术后辅助放疗。放疗范围包括胸壁+锁骨上/下区+/-内乳淋巴结引流区。
鉴于放疗显著增加植入物包膜挛缩、破裂的风险,影响乳腺自体或异体重建术后的美容效果,对预计需要接受改良根治术后放疗的患者,放疗专业医师应在术前即参与其重建术式选择的决策过程。
对于接受自体重建的患者,推荐自体重建手术在放疗后进行。对于接受假体植入的患者,可采用同期扩张器植入,后期更换永久假体的手术模式,放疗在永久性假体植入前进行。
接受乳腺重建术的患者,其术后放疗指证、放疗范围及剂量与未接受乳腺重建术的改良根治术后患者相同,可参照“2.改良根治术后放射治疗”章节。对放疗时已行乳腺重建的患者,推荐采用调强放疗技术,以更好的靶区内剂量分布的均匀性,避免对植入物的高剂量照射。
胸壁和锁骨上淋巴引流区是乳腺癌根治术或改良根治术后复发最常见的部位。胸壁单个复发原则上手术切除肿瘤后进行放射治疗;若手术无法切除,应先进行放射治疗。既往未做过放射治疗的患者,放射治疗范围应包括全部胸壁和锁骨上/下区域。锁骨上复发的患者如既往未进行术后放射治疗,照射靶区需包括患侧全胸壁及锁骨上淋巴引流区。如腋窝或内乳淋巴结无复发,无需预防性照射腋窝和内乳区。预防部位的放射治疗剂量为DT 45~50 Gy/25f/5w,复发部位缩野补量至DT 60~66 Gy/30~33f/6~6.5w。既往做过放射治疗的复发患者,需要参考肿瘤复发间隔时间、首程放疗的剂量范围和副反应程度、以及再程放疗的可能疗效和副反应,来决定是否进行再程放疗。再程放疗时,仅照射复发肿瘤部位,不推荐大范围预防照射。
对患者基本情况(年龄、月经状况、血常规、重要器官功能、有无其他疾病等)、肿瘤特点(病理类型、分化程度、淋巴结状态、HER2及激素受体状况、有无脉管瘤栓等)、治疗手段(如化疗、内分泌治疗、靶向药物治疗等)进行综合分析,医师根据治疗的耐受性、术后复发风险、肿瘤分型和治疗度选择相应治疗,并权衡治疗给患者带来的风险-受益,若接受化疗的患者受益有可能大于风险,可进行术后辅助化疗。乳腺癌术后复发风险的分层见附件8;乳腺癌分型的判定见附件9。
2)对淋巴结转移数目较少(1~3个)的绝经后患者,如果具有受体阳性、HER2阴性、肿瘤较小、肿瘤分级Ⅰ级等其他多项预后较好的因素,或者患者无法耐受或不适合化疗,也可考虑单用内分泌治疗。
3)对淋巴结阴性乳腺癌,术后辅助化疗只适用于那些具有高危复发风险因素的患者(患者年龄35岁、肿瘤直径2cm、肿瘤、分级Ⅱ~Ⅲ级、脉管瘤栓、HER2阳性、ER/PR阴性等)。
以蒽环类为主的方案,如CA(E)F、A (E)C、FEC方案(C:环磷酰胺,A:多柔比星,E:表柔比星,F:氟尿嘧啶)。虽然吡柔比星(THP)在欧美少有大规模的循证医学,但在我国临床实践中,可用吡柔比星代替多柔比星。
2)不含蒽环类的联合化疗方案,适用于老年、低复发风险、存在蒽环类禁忌或不能耐受的患者,常用TC方案。
3)一般根据术后复发风险,选择不同的辅助化疗方案。高危患者,倾向于选择含蒽环和紫杉的方案,例如:AC-T、FEC-T、TAC、密集化疗AC-P等;中危患者,倾向于单含蒽环或单含紫杉的方案,例如:CAF、CEF、TC(6周期)等;需要化疗的低危患者,可选择4-6周期的单含蒽环或非蒽环方案,例如AC、EC、TC等。
4)三阴性乳腺癌,除部分肿瘤负荷较小的患者外(如T1,N0),一般推荐A(E)C-T(P)的化疗方案,剂量密集型A(E)C-T(P)方案可优选用于部分可耐受的三阴性乳腺癌患者。大多数Lumina1 B 乳腺癌患者需要接受术后辅助化疗,方案应包含蒽环和(或)紫杉类。LuminalA型乳腺癌对化疗反应较差,如淋巴结1-3个阳性可选择4~6周期的A(E)C或TC方案,但对淋巴结转移4个的高危患者,可推荐A(E)C-T(P)方案。
2)化疗时应注意化疗药物的给药顺序、输注时间和剂量强度,严格按照药品说明和配伍禁忌使用。
3)根据患者的复发风险、耐受程度、患者意愿及循证医学选择化疗方案,并制定预防、骨髓的支持方案
4)不疗方案的周期数不同,一般为4~8周期。若无特殊情况,不减少周期数和剂量。70岁以上患者需个体化考虑辅助化疗。
5)辅助化疗一般不与内分泌治疗或放疗同时进行,化疗结束后再开始内分泌治疗,放疗与内分泌治疗可先后或同时进行。
6)一般推荐首次给药剂量应按推荐剂量使用,若有特殊情况需调整时,通常不低于推荐剂量的85%,后续给药剂量应根据患者的具体情况和初始治疗后的不良反应,可以1次下调20%~25%。每个辅助化疗方案一般仅允许剂量下调2次。
7)激素受体阴性的绝经前患者,在辅助化疗期间可考虑使用卵巢功能药物患者的卵巢功能。推荐化疗前1~2周给药,化疗结束后2周给予最后一剂药物。
新辅助化疗是指为降低肿瘤临床分期,提高切除率和保乳率,在手术或手术加局部放射治疗前,首先进行化疗。
1)不可手术降期为可手术,临床分期为ⅢA(不含T3、N1、M0)、ⅢB、ⅢC。
2)期望降期保乳患者,临床分期为ⅡA、ⅡB、ⅢA(仅T3、N1、M0)期,除了肿瘤大小以外,符合保乳手术的其他适应证。对希望缩小肿块、降期保乳的患者,也可考虑新辅助治疗。
1)未经组织病理学确诊的乳腺癌。推荐进行组织病理学诊断,并获得ER、PR、HER2及Ki-67等免疫组化指标,不推荐将细胞学作为病理诊断标准。
原则上术后辅助化疗方案均可应用于新辅助化疗,推荐含蒽环类和(或)紫杉类药物的联合化疗方案,常用的化疗方案包括:
2)蒽环类与紫杉类序贯方案:剂量密集型AC(多柔比星/环磷酰胺)紫杉醇,2周;剂量密集型AC(多柔比星/环磷酰胺)单周紫杉醇;AC多西他赛,3周;AC 单周紫杉醇。
3)其他含蒽环类方案:CAF、FAC、AC、CEF、FEC (C环磷酰胺、A阿霉素、E表阿霉素、F氟脲嘧啶)。
1)化疗前必须对乳腺原发灶行空芯针活检明确组织学诊断及免疫组化检查,区域淋巴结转移可以采用细胞学诊断。
4)一般周期数为4~8周期,在治疗有反应或疾病稳定的患者中,推荐手术前用完所有的既定周期数。
5)应从体检和影像学2个方面评价乳腺原发灶和腋窝淋巴结转移灶疗效,按照实体肿瘤疗效评估标准RECIST或WHO标准评价疗效。
6)无效时暂停该化疗方案,改用手术、放射治疗或者其他治疗措施(更换化疗方案或改行新辅助内分泌治疗)。
7)新辅助化疗后,即便临床上肿瘤完全消失,也必须接受既定的后续手术治疗,根据个体情况选择乳腺癌根治术、乳腺癌改良根治术或保留乳房手术。
8)术后辅助化疗应根据术前新辅助化疗的周期、疗效及术后病理检查结果确定治疗方案。
晚期乳腺癌的主要治疗目的不是治愈患者,而是提高患者生活质量、延长患者时间。治疗手段以化疗和内分泌治疗为主,必要时考虑手术或放射治疗等其他治疗方式。
根据原发肿瘤特点、既往治疗、无病期、转移部位、进展速度、患者状态等多方面因素,因时制宜、因人制宜,选择合适的综合治疗手段,个体化用药。
有转移或复发表现的乳腺癌患者的分期评估检查包括病史、体格检查、实验室检查、X线或CT、腹部超声、骨显像等。对疼痛或骨显像异常患者行骨的放射学检查,还可考虑腹部诊断性CT或MRI、头颅CT或MRI。通常不使用PET-CT对患者进行评估,在其他检查结果不确定或可疑时PET-CT是可选择的。肿瘤转移灶或第一复发灶的活检应作为晚期乳腺癌患者病情评估的一部分,同时检测ER、PR、HER2、Ki-67等标志物,以制订针对性治疗方案。
晚期乳腺癌常用的化疗药物包括蒽环类、紫杉类、瑞滨、卡培他滨、吉西他滨、铂类等。应根据疾病的范围、肿瘤的特征、既往治疗及患者的特点来制订个体化的化疗方案。
制订方案时应充分考虑患者的意愿,疾病的不可治愈性,平衡生活质量和期。在疾病发展的不同阶段合理选择单药或联合化疗。
对肿瘤发展相对较慢,肿瘤负荷不大,无明显症状,特别是老年耐受性较差的患者优选单药化疗。
常用的单药包括:紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇、卡培他滨、瑞滨、吉西他滨、多柔比星脂质体等;依托泊苷胶囊、环磷酰胺片等口服方便,可以作为后线)联合化疗
适合病情进展较快,肿瘤负荷较大或症状明显的患者。联合化疗方案的选择应参考既往辅助化疗用药,化疗结束时间,目前患者的身体和经济条件等因素综合考量。
a. 对既往未用过化疗者,首先考虑蒽环联合紫杉类药物。蒽环类治疗失败或达累积剂量者,优先选择紫杉类为基础的药物。辅助治疗用过紫杉类,距离复发时间大于1年者,可以再次使用,优选未用过的药物。紫杉类联合吉西他滨或卡培他滨是一线治疗最常用的方案。既往使用过蒽环及紫杉类治疗失败者,可考虑含卡培他滨、瑞滨或吉西他滨等的联合方案。
b. 一线化疗进展后,可以根据患者的耐受性,病变范围,既往治疗的疗效和毒性个体化的选择没有交叉耐药的单药或联合方案。对既往治疗有效,疾病控制时间较长的药物,后线治疗仍然可以再次应用。
c. 对多程化疗失败的患者无标准治疗,鼓励患者参加新药临床试验或对症支持治疗。
d. 对HER2阳性患者,化疗同时应联合抗HER2靶向药物,如曲妥珠单抗,拉帕替尼等。
对完成了4~6周期化疗,治疗有效、耐受性较好的患者,可以持续治疗至病情进展或出现不能耐受的毒性。维持治疗可以是原有效方案,也可以是其中的一个药物。维持治疗中应该加强患者管理,定期评估疗效和不良反应。
对不能耐受维持化疗的患者,也可以停药休息,定期监测病情变化,疾病再次进展后重新治疗。ER阳性的患者也可以改用内分泌药物作为维持治疗。
2)对于中高复发风险的绝经前患者(年轻乳腺癌患者,高组织学分级及淋巴结受累者)可考虑在辅助内分泌治疗中应用卵巢剂,他莫昔芬或芳香化酶剂加卵巢切除或卵巢治疗5年。
1)患者应在化疗之前进行激素水平的测定,判断月经状态,绝经定义见附件12。
2)术后辅助内分泌治疗的治疗期限为5年,延长内分泌治疗需要根据患者的具体情况个体化处理,需要结合肿瘤复发的高危因素和患者的意愿综合决策;对于高危绝经前患者,若在他莫昔芬治疗满5年后患者仍未绝经,可以根据情况增加至10年,如果患者在治疗过程中绝经,可考虑延长芳香化酶剂治疗,直至完成10年的内分泌治疗。
3)辅助内分泌治疗(LHRHa除外)不与辅助化疗同时使用,一般在化疗之后使用,可以和放疗及曲妥珠单抗治疗同时使用
在应用他莫昔芬过程中应注意避孕,需要对子宫内膜进行超声监测,每6~12个月进行1次妇科检查。
对于应用芳香化酶剂患者应监测骨密度和补充钙剂及维生素D。对于严重骨质疏松患者可进行正规抗骨质疏松治疗。
患者在接受芳香化酶剂治疗期间应监测血脂,必要时应给予血脂异常患者相应的治疗。对于在内分泌治疗中严重的不良反应需要考虑停药或者更换治疗方案。
6)受体不明或受体为阴性的患者,如临床病程发展缓慢,也可以试用内分泌治疗。
1)没有接受过内分泌治疗或无病期较长的绝经后复发或转移的患者,可以选择氟维司群、第三代芳香化酶剂、他莫昔芬、CDK4/6剂联合第三代芳香化酶剂。
2)一般绝经前患者优先选择他莫昔芬,亦可联合药物或手术去势。绝经后患者优先选择第三代芳香化酶剂,通过药物或手术达到绝经状态的患者也可以选择芳香化酶剂。
3)接受过他莫昔芬辅助治疗的绝经后患者可选第三代芳香化酶剂、氟维司群。
4)既往接受过他莫昔芬和非甾体芳香化酶剂辅助治疗失败的患者,可以选择氟维司群、依维莫司联合依西美坦、孕激素或托瑞米芬等,亦可考虑采用CDK4/6剂联合内分泌治疗方案。
1)连续两线内分泌治疗后肿瘤进展,通常提示内分泌治疗耐药,应该换用细胞毒药物治疗或进入临床试验研究。
2)在内分泌治疗期间,应每2~3个月评估1次疗效,对达到治疗有效或疾病稳定患者应继续给予原内分泌药物维持治疗,如肿瘤出现进展,应根据病情决定更换其他机制的内分泌治疗药物或改用化疗等其他治疗手段。
目前,针对HER2阳性的乳腺癌患者可进行靶向治疗,国内主要药物是曲妥珠单克隆抗体。
1. HER2基因扩增:免疫组化染色3+、FISH阳性或者色素原位杂交法(CISH)阳性。
2. HER2免疫组化染色(2+)的患者,需进一步行FISH或CISH检测HER2基因是否扩增。
6)曲妥珠单克隆抗体开始治疗前应检测左心室射血分数(LVEF),使用期间每3个月监测1次LVEF。出现以下情况时,应停止曲妥珠单克隆抗体治疗至少4周,并每4周检测1次LVEF。
LVEF低于该检测中心正常值范围,并且LVEF较治疗前绝对数值下降10%。
如果4~8周内LVEF回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对数值下降15%,可恢复使用曲妥珠单克隆单抗。
如果LVEF持续下降超过8周,或因心肌病而停止曲妥珠单克隆抗体治疗3次以上者,应永久停止使用曲妥珠单克隆抗体。
1)原发浸润灶1cm(T1c及以上)的HER2阳性乳腺癌患者推荐使用曲妥珠单抗。
2)原发浸润灶在0.6-1cm的HER2阳性淋巴结阴性乳腺癌患者(T1bN0)及肿瘤更小、但腋窝淋巴结有微转移的患者(pN1mi)使用曲妥珠单抗。
3)原发浸润灶0.5cm(T1a)的HER2阳性淋巴结阴性乳腺癌患者一般不推荐使用曲妥珠单抗,但伴有高危因素的患者,例如激素受体阴性、分级较高、Ki-67高等可以考虑使用。
1)可选择TCH或AC-TH方案,对于心脏安全要求较高的患者可选择TCH方案;对于高危复发风险患者,尤其是淋巴结阳性数4个患者可优先考虑AC-TH方案。
2)小肿瘤患者(肿瘤直径1cm)患者可以选择紫杉醇周疗加曲妥珠单抗(wPH)方案治疗。
3)辅助化疗联合曲妥珠单抗基础上加用帕妥珠单抗可以带来进一步的获益,因此有条件的患者可考虑联合帕妥株单抗治疗。
1)不与蒽环类药物同时使用,但可以与紫杉类药物同时使用。紫杉类辅助化疗期间或化疗后开始使用曲妥珠单克隆抗体。
HER2阳性乳腺癌对抗HER2靶向治疗度高,在这部分患者的新辅助治疗方案中应包含抗HER2靶向治疗。
2)辅助治疗中含曲妥珠单抗方案均可用于新辅助治疗,但有新辅助治疗指征者多为相对高危患者,如无药物使用禁忌,首选初始联合使用含紫衫类化疗与抗HER2靶向治疗。
3)在新辅助靶向治疗中加入帕妥珠单抗可以显著提高病理完全缓解率,因此对于有条件的HER2阳性患者,在新辅助治疗方案中可以加入帕妥珠单抗。
4)有蒽环类药物使用禁忌、高龄或其他心脏疾病隐患的患者可以使用不含蒽环方案如TCH方案。
1)新辅助治疗期间应严密监测疗效,按照RECIST或WHO标准评价原发灶和(或)淋巴结的疗效,应用曲妥珠单抗治疗期间进展的患者在后续新辅助治疗中可考虑保留曲妥珠单抗。
3)单独新辅助靶向治疗或与内分泌治疗联用尚缺乏足够的,应用应于临床研究。
1. HER2阳性晚期肿瘤的一线)既往蒽环类辅助化疗药物治疗失败的HER2阳性复发转移乳腺癌,首选曲妥珠单抗联合紫杉类药物作为一线)紫杉类化疗药物治疗失败的HER2阳性乳腺癌,曲妥珠单抗也可与瑞滨、卡培他滨、吉西他滨等化疗药物联合。
3)在曲妥珠单抗联合紫杉类药物的基础上加用帕妥珠单抗进一步延长患者,但目前帕妥珠单抗尚未在国内批准上市。
4)辅助治疗使用过曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患者,所有患者仍应继续抗HER2治疗。对停用曲妥珠单抗至复发间隔时间12个月以上的患者,仍推荐选用曲妥珠单抗联合细胞毒药物作为一线方案;而停用曲妥珠单抗至复发间隔时间12个月患者则选用二线)辅助治疗未使用过曲妥珠单抗患者,一线首选曲妥珠单抗联合化疗,一般不推荐一线使用拉帕替尼联合化疗。
6)对于HER2阳性/HR阳性的患者,如不适合化疗或病情进展缓慢者可以考虑抗HER2治疗联合内分泌药物作为一线. 经曲妥珠单抗治疗后疾病进展的治疗选择
继续使用曲妥珠单抗,更换其他化疗药物:除紫杉类药物外,可更换的化疗药包括瑞滨、卡培他滨、吉西他滨、白蛋白紫杉醇、多柔比星脂质体等。
换用其他抗HER2靶向药物:拉帕替尼联合卡培他滨是曲妥珠单抗治疗病情进展后的首选方案之一。此外,拉帕替尼还可与紫杉醇或瑞滨周疗方案联合使用。
T-DM1单药治疗是目前国际上曲妥珠单抗治疗失败后的二线首选治疗方案,但在国内T-DM1尚未上市。
b.针对高选择包括部分不适合化疗、肿瘤进展缓慢、单纯骨转移或软组织患者可首先考虑抗 HER2 治疗联合芳香化酶剂治疗作为绝经后激素受体阳性HER2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗选择。
c.对治疗有效或稳定患者,一般不采用单纯内分泌药物作为维持治疗方案,临床应采用抗HER2治疗联合内分泌治疗药物作为维持治疗方案。
d.若治疗后肿瘤完全缓解时限较长,也可暂时中断抗HER2治疗,待复发后再行抗HER2治疗,以减轻患者经济负担。
中医药有助于减轻放疗、化疗、内分泌治疗的副作用和不良反应,调节患者免疫功能和体质状况,改善癌症相关症状和生活质量,可能延长期,可以作为乳腺癌治疗的重要辅助手段。
内伤情志、痰瘀互结、正气亏虚是乳腺癌的主要病因、病机,疏肝解郁、化痰散瘀、调补气血、滋补肝肾是相应主要治法。在辩证论治基础上,采用中药汤剂治疗是中医治疗的主要方式。此外,秉承中医外科治疗思想,以“阴证”“阳证”论治乳腺癌是临床常用方法。小金丸和西黄丸是治疗乳腺癌“阴证”“阳证”的代表性中成药,临床中得到广泛应用。在中医师指导下正确使用中成药,患者的安全性和耐受性均较好。
以上内容整理自“乳腺癌诊疗规范(2018年版)”,整理人:医世象 王月星