案例分享 前列腺癌奥拉帕尼耐药或因BRCA2发生回复突变
患者，男，70岁，2015年因“尿频尿急”入院检查，确诊为转移性前列腺癌，多发骨转移和淋巴结转移，初始PSA值335.24 ng/ml，GS评分：“右侧”腺癌Gleason (5+5)，“左侧”腺癌Gleason（5+4）。2015年11月开始全雄阻断治疗，治疗后患者PSA最低降至0.15ng/ml（2016-2）。但2016年5月出现去势抵抗，2016年6月开始使用阿比特龙+泼尼松，治疗后PSA最低降至0.08ng/ml（2016-12），后逐渐失效，2017年12月停用。随后对患者行多西他赛化疗6次，化疗效果欠佳。后陆续采用艾去适（2018年4月）、恩杂鲁胺（2018年6月—8月）治疗，但PSA持续上升，并于2018年8月发现肝转移。
由于面临治疗药物选择，患者于2018年8月在仁东医学进行了基于外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）的普益康TM—肿瘤个体化诊疗620基因检测，检测结果如下。
检出RB1的移码突变和AR致病突变，提示患者对靶向AR治疗药物疗效较差，与临床阿比特龙治疗失败相符。
由于检出BRCA2的有害胚系突变，提示该患者可能对铂类或奥拉帕尼治疗，主诊医生决定对患者进行奥拉帕尼靶向治疗。患者于2018年9月开始服用奥拉帕尼，1个月后复查PSA从173.34ng/ml显著下降到12.81ng/ml，肝转移灶明显缩小，到11月复查，肝脏转移灶消失，PSA下降到2.21ng/ml，患者生活质量明显提高。
经过三个月奥拉帕尼治疗后，患者于2018年12月PSA出现上升，至2019年1月PSA升高到25.22 ng/ml，肝脏转移疑似出现复发，考虑可能出现奥拉帕尼耐药。因此患者于2019年1月再次进行了基于外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）的普晟泰®—前列腺癌精准诊疗66基因检测。
第二次检测结果显示，AR、RB1有害体系突变及BRCA2 的有害胚系突变依然存在，但值得关注的是，本次检测发现BRCA2基因发生了新的体系突变：p.Y1894D和p.Y1894F，且该突变与BRCA2 的胚系有害突变p.Y1894X位于同一编码氨基酸位点！
BRCA2的胚系突变p.Y1894X使BRCA2基因在1894位置提前终止氨基酸编码，但同一编码位点新的体系突变（p.Y1894D、p.Y1894F）的发生可能重建BRCA2基因的阅读框，使BRCA2恢复其DNA损伤修复功能，可能是引起该患者奥拉帕尼耐药的主要原因。
BRCA2基因属于DNA损伤修复基因，参与双链DNA的修复，发挥抑癌作用，并且在前列腺癌的治疗中具有重要的临床指导意义。一项Ⅱ期临床试验(TOPARP-A)结果已表明，奥拉帕尼在治疗BRCA2突变的前列腺癌患者中具有良好的疗效。本案例中，患者检出BRCA2基因有害胚系突变，通过奥拉帕尼治疗后PSA显著下降，肝脏转移消失，表明奥拉帕尼治疗具有针对靶向基因的积极意义。但大多数患者在治疗一段时间后会出现耐药，其机制不详，基因回复突变可能是原因之一。
BRCA基因回复突变在乳腺癌和卵巢癌中研究较多，而在前列腺癌中少有研究。有案例报道，携带BRCA2基因有害胚系突变的前列腺癌患者，经过奥拉帕尼/talazoparib治疗后出现极其罕见的回复突变，通过该回复突变，肿瘤细胞BRCA2基因编码蛋白重新获得DNA损伤修复功能，使得PARP剂无法引起肿瘤细胞合成，最终表现为PARP剂耐药。
本案例中，携带BRCA2有害胚系突变的患者经过一段时间奥拉帕尼治疗后，出现了奥拉帕尼耐药特征，经过基因检测发现，在BRCA2同一位点发生了新的体细胞突变，这在之前的检测案例中从未发现。BRCA2的有害胚系突变使氨基酸编码提前终止，导致功能失活，但后发的体系突变可能重建BRCA2基因的阅读框，使BRCA2恢复其DNA损伤修复功能，导致奥拉帕尼耐药。临床上需要进一步明确回复突变的产生与不合理用药、输血等是否有关。另外目前对于BRCA2回复突变的前列腺癌患者尚无统一的诊疗指南，因此该例BRCA2回复突变的发现可为PARP剂药物耐药机制阐述和后续治疗提供重要的临床参考价值。
