近十年已上市的治疗前列腺癌药物盘点

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来源：互联网
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2018-11-08
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　　前列腺癌是全球最常见癌症之一，是造成全球男性死亡的第二大癌症杀手。前列腺癌在早期并无显著症状，且生长较为缓慢，到达晚期会出现尿频、排尿困难、尿血、尿痛等症状，并可能转移至其他部位，一般患者被发现时已是癌症晚期。2008 年全球前列腺癌标化发病率为 28.5/10 万，标化死亡率为 7.5/10 万。根据美国癌症协会统计，2017年美国有超过16万人被诊断出患有前列腺癌，居美国男性癌症第二位。最新的统计资料显示，我国男性患前列腺癌的概率为3.25%，位居男性癌症第六位，且得癌患者多为60-70岁老人，并呈现逐年上升的趋势。由于大部分患者年龄较大，且部分早期肿瘤生长缓慢，则在治疗时需要考虑多种因素。治疗手段除手术切除外，药物治疗常是与之搭配的疗法，由于对某些晚期患者的手术效果不佳，药物治疗则更是常用。

　　近十年来，美国FDA已批准上市的治疗前列腺癌药物有7种，3种口服制剂，4种注射剂。这些药物在癌症治疗方面有新的突破，最新批准的Apalutamide 为新一代雄激素受体剂，同时也是首个治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（non-metastatic castration-resistant prostate cancer，NM-CRPC）的药物。Sipuleucel-T为首个由美国FDA批准的用于治疗的肿瘤疫苗，开创了免疫治疗的新时代。以下让我们详细了解这几款药物。

　　Apalutamide由强生公司研发，商品名为ErleadaTM，于2018年2月由美国FDA批准上市，该药是新一代的可口服的雄激素受体剂，用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌。由于雄激素在前列腺癌的发展过程中起着重要作用，雄激素受体，可以控制肿瘤生长，进而缓解病情。去势抵抗性前列腺癌就比较特殊了，它是指即使体内睾酮的量减少到非常低的水平，肿瘤却仍在继续生长。这样使得普通的抗雄激素生成药物失效，无法遏制肿瘤的无限生长，也对肿瘤的转移束手无策。为了防止NM-CRPC患者出现癌症转移，只能采取延迟癌症转移，这也是治疗晚期前列腺癌的关键，Apalutamide能有效延缓前列腺癌的发展，增加NM-CRPC患者的率。在Ⅲ期临床试验中，研究了1207例非转移性去势抵抗性前列腺癌患者，按2：1将患者随机分组，接受口服Apalutamide，剂量为240 mg，每日一次（n=806），或安慰剂每日一次（n=401）。与安慰剂相比，药物使转移或死亡的风险降低了72％，使无转移期显著延长了24.8个月，不良反应包括皮疹、腹泻、血尿、高血压等。

　　Radium Ra 223 dichloride（二氯化镭223）是由拜耳公司研发，于2013年5月由美国FDA批准上市，用于治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC），骨转移及转移至其他部位的癌症。Radium Ra 223 dichloride是新的放射性同位素药物中的一线天，且具有一定的性的同位素，它主要射线%）应用于治疗、其次还射线%）与射线+的模拟剂，与羟基磷灰石在骨转换区形成复合物，使附近细胞的DNA因强大的放射性能量而发生断裂。Radium Ra 223 dichloride通过注射方式给药，给药剂量为50 kBq/kg，在4周内注射6次。药物进入体内后，快速的从血液中清除，并分布到肠道中，大约7天后，放射性物质将全部由粪便排出体外。研究表示，骨骼、骨髓与肠壁是吸收辐射量最大的地方。该药的不良反应主要包括恶心、腹泻、、周围水肿、淋巴细胞减少、白细胞减少、血小板减少与中性粒细胞减少等。

　　Enzalutamide（中文名：恩杂鲁胺）由Astellas公司研发，于2012年由美国FDA批准上市，该药是新一代雄激素受体剂，用于治疗之前应用Docetaxel无效的转移性与非转移性去势抵抗性前列腺癌。该药竞争性地雄激素与受体结合，活化的雄激素受体易位到细胞核，雄激素受体辅助因子的募集，雄激素受体与雄激素反应元件在DNA中的结合。结合放疗率（PFS）与总率（OS）数据来看，Enzalutamide提高了转移性去势抵抗性前列腺癌患者在化疗中的PFS与OS，应用Enzalutamide后，与安慰剂相比，减少81%的放射性进程与死亡风险，显著减少29%的死亡风险，也显著延迟了化疗时间。Enzalutamide的口服吸收度为84%，经由CYP2C8 与CYP3A4代谢清除，其半衰期为5.6天，药物不良反应包括腰背痛、腹泻、疲劳、关节痛、肌肉骨骼疼痛、头痛、肌无力、血尿、高血压等。

　　Abirateroneacetate（中文名：醋酸阿比特龙）由CougerBiotechnology 公司( 现已被强生公司收购)研发，于2011年由美国FDA批准上市。该药是选择性的 CYP17 剂，用于转移性前列腺癌（MPC）与转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。CYP17A1为雄激素的生物合成中的限速酶，该酶不仅存在于中，也存在于肾上腺及前列腺癌细胞中，Abiraterone acetate性地CYP17酶活性，减少雄激素的合成。Abiraterone acetate和安慰剂组受试者的总期中位数分别为 14. 8和 10. 9 个月( P＜0.0001) ，有效提高患者率。该药不良反应包括疲劳、关节痛、高血压、恶心、水肿、低钾血症、贫血等，怀孕女性不得使用。

　　Sipuleucel-T是Valeant Pharmaceuticals公司研发，于2010年由美国FDA批准上市，该药是首个由美国FDA批准的用于治疗的肿瘤疫苗，用于去势抵抗性前列腺癌。Sipuleucel-T 是一种自体细胞来源的免疫治疗药，它由自体树突状细胞（DCs）与融合蛋白 PA2024 在体外共孵化获得，其中 PA2024 是一种由前列腺酸性磷酸酶（PAP）和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 构建的融合蛋白 (PAP-GM-CSF)，PAP-GM-CSF再与自身抗原呈递细胞（PAC）共同培养，融合蛋白可分解成小肽呈现在PAC表面，提高对肿瘤细胞的免疫应答能力，从而起到识别和杀灭肿瘤细胞的目的。Sipuleucel-T对CRPC的病情进展时间没有影响，但是可以延长CRPC患者的总体期，与安慰剂对照组相比，Sipuleucel-T可以降低CRPC患者的死亡风险，使患者的平均存活时间延长了超过4个月。该药的不良反应包括：乏力、发热、背痛、恶心、关节疼痛和头痛等。

　　Cabazitaxel ( 中文名为卡巴他赛)是由Sanofi公司研发，2010年由美国FDA批准上市的药物，该药是紫杉烷类化合物，一种新的微管剂，能够与微管蛋白结合，促进微管的组装并其分解，从而稳定微管，肿瘤细胞。用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的二线用药。该药的不良反应包括粒细胞减少、贫血、白细胞减少、血小板减少、腹泻、疲倦、恶心、、便秘、无力、腹痛、血尿、背痛、食欲不振、外周神经病变、发热、呼吸困难、味觉异常、咳嗽、关节痛、脱发等。

　　Degarelix（中文名为地加瑞克）是由 Ferring公司研发，于2008年由美国FDA批准上市，该药是促性腺激素激素 (GnRH)受体剂，通过激素来延缓前列腺癌病程发展，用于治疗激素型晚期前列腺癌。Degarelix可以快速降低睾酮与PSA（前列腺性抗原）水平。从药物结构上来说，该药属于多肽类药物，通过注射给药方式进入体内，半衰期为53天。该药物不经过 CY P450 代谢，亦不是 CYP 450酶剂或激动剂，因而一般不会与在CYP 450 系统中进行代谢的药物发生相互作用。Degarelix产生的不良反应较轻，包括疼痛、发热、疲劳和血浆转氨酶水平的增加等，且没有剂量依赖性。