2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识

　　前列腺癌在中国的发病率逐年升高。据估计，2015年我国前列腺癌新发病例有60 300例，死亡病例约26 600例[1]。我国大多数前列腺癌患者在初诊时就已经出现转移，在、上海和广州进行的一项研究结果显示，国内新诊断的前列腺癌患者中，54%的患者在诊断时已发生远处转移（包括骨和腹部器官转移）[2]。发生远处转移的患者，5年相对率从未转移患者的80%降至30%[3]，无进展时间是未转移患者的一半[4]。近年研究结果显示，转移性激素性前列腺癌（metastatic hormone sensitive prostate cancer，mHSPC）患者中，具有高危因素的患者加用阿比特龙和多西他赛治疗其总体时间能获得更明显的受益[5,6]。mHSPC患者进展后将转变为转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration－resistant prostate cancer，mCRPC）。患者一旦进入mCRPC阶段，预后一般较差。目前阿比特龙和多西他赛已经正式在中国上市用于治疗mCRPC，恩杂鲁胺及其他多种药物在临床试验中被可以有效地延长mCRPC患者的总体时间，并即将在中国上市。如何正确地应用目前的治疗手段，为中国转移性前列腺癌患者制定最佳的诊疗方案是摆在临床医师面前的重要问题。中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会组织专家撰写了本共识，希望帮助临床医师做出合理的临床决策，延长患者时间和提高生活质量。

　　mHSPC指对雄激素治疗（androgen deprivation therapy，ADT）有疗效应答的转移性前列腺癌。转移性未接受过内分泌治疗的前列腺癌（metastatic hormone prostate cancer，mHNPC）指未接受过ADT的转移性前列腺癌。虽然这两个名词的应用尚未统一[7]，但临床中绝大多数mHNPC都是mHSPC。为简明起见，本共识中以mHSPC代指两种临床状态。

　　mCRPC指持续ADT后疾病依然进展的转移性前列腺癌。除了明确的远处转移灶外，诊断mCRPC还应同时具备以下2个条件：（1）血清睾酮达到去势水平（ 50 ng/dl或1.7 nmol/L）；（2）生化进展或影像学进展：生化进展是指间隔1周或以上连续3次测量前列腺抗原（prostate specific antigen，PSA）上升，连续两次较最低值升高50%以上，且PSA2 μg/L；影像学进展是指核素骨显像发现2个或2个以上的新病灶或符合实体瘤反应评价标准的软组织病灶增大。目前认为，仅有症状进展不足以诊断为CRPC。

　　对于新诊断且疑似转移性前列腺癌的患者，专家经讨论进行下列检查以明确是否存在转移，制定治疗方案。

　　CT和MRI可以通过淋巴结形态和大小判断转移情况。CT和MRI也能协助判断肿瘤在临近组织、器官和远处器官的转移情况。

　　骨骼是前列腺癌最常见的远处转移部位。局部高危的前列腺癌患者，进行核素骨显像检查以明确有无远处转移。

　　18F－氟化钠PET或PET－CT与核素骨显像具有类似的度和更优越的灵敏度。胆碱能PET－CT度高于核素骨显像，但灵敏度是否具有优势还不明确。磁共振弥散加权成像在高危前列腺癌患者中检测骨转移比核素骨显像更灵敏。值得注意的是，胆碱能PET－CT和磁共振弥散加权成像也可以检测腹部器官转移，而核素骨显像和18F－氟化钠PET－CT仅用于检测骨转移。

　　68Ga或18F标记的PSMA PET－CT比核素骨显像检查和常规MRI可更灵敏地检出微小转移灶。一项关于PSMA PET－CT在108例中高危患者术前和术后管理中应用的前瞻性多中心研究结果显示，与传统分期相比，分别有25%和6%的患者检测到额外的淋巴结和骨、腹部器官转移，其中21%的患者的诊治模式因此而改变[8]。有条件的医院开展此检查，具体请参照《前列腺性膜抗原靶向影像检查在前列腺癌患者中应用的中国专家共识》[9]。

　　胆碱能PET－CT、MRI和PSMA PET－CT比传统的核素骨显像联合胸腹盆腔CT、MRI能更灵敏地检测淋巴结、骨和腹部器官转移灶，有条件的中心采用。尚无上述设备的中心，仍核素骨显像联合胸腹盆腔CT、MRI进行判断。

　　醋酸阿比特龙是一种高效、选择性、不可逆的CYP17酶剂，能够阻断、肾上腺组织、前列腺癌组织中雄激素的合成[10]。常见的不良反应是外周性水肿、低血钾和高血压。

　　恩杂鲁胺是第二代雄激素受体信号转导剂，能够雄激素受体核易位、结合及辅助活化因子的募集[11]。常见的不良反应是疲劳和高血压，癫痫发作的发生率为0.6%，主要发生于既往有癫痫病史的患者。

　　多西他赛通过微管解聚，减弱bcl－2和bcl－xL基因的表达促使肿瘤细胞凋亡[12]。常见的不良反应是骨髓、疲劳、脱发、腹泻、神经病变和血管神经性水肿。

　　卡巴他赛是新一代的紫杉烷类药物，在多西他赛抵抗的动物模型中亦表现出抗肿瘤活性[13]。常见的不良反应是骨髓、腹泻、恶心和疲劳。

　　米托蒽醌是一种拓扑异构酶Ⅱ剂，干扰肿瘤细胞DNA的复制、与修复。常见的不良反应包括恶心、、脱发、心脏毒性和骨髓，其中骨髓和心脏毒性为延迟性作用。最严重的不良反应是不可逆的心肌病，并可能引起心力衰竭[14]。

　　雌莫司汀，即雌二醇氮芥磷酸盐，可发挥雌激素的抗前列腺癌作用，同时通过微管解聚并与核基质结合发挥其细胞毒作用。常见的不良反应包括胃肠道毒性、乳房胀痛或男子女性型乳房、下肢水肿、血栓形成和心血管意外[15]。

　　Sipuleucel－T是一种自体源性细胞免疫疗法，可以调动患者自身的免疫系统对抗肿瘤细胞。常见的不良反应包括畏寒、发热和头疼，通常为暂时性[16]。

　　唑来膦酸通过破骨细胞的活化和功能从而阻断病骨溶解。常见的不良反应包括贫血、发热及肌肉痛，少见下颌骨坏死[17]。

　　223Ra能够发射高能α射线，促使骨转移部位的肿瘤细胞双链DNA断裂。223Ra的3～4级血液学毒性发生率较低（中性粒细胞减少为3%，血小板减少症为6%，贫血为13%）[18]。

　　地诺单抗可以破骨细胞RANKL的活性从而骨转移的发生。常见的不良反应包括低钙血症及下颌骨坏死[19]。应用地诺单抗或唑来膦酸持续超过2年的患者，需要关注下颌骨坏死的风险。

　　1．对于mHSPC患者，推荐ADT联合阿比特龙1 000 mg（1次/d）联合泼尼松5 mg（1次/d）治疗（级别1）：一项大型多中心随机对照三期临床研究（LATITUDE研究）结果显示，对于高危mHSPC患者（高危指满足以下2条：Gleason评分≥8分，核素骨显像发现≥ 3个病灶，或存在腹部器官转移灶），阿比特龙可使死亡风险降低38%，延长影像学无进展时间（33个月比14.8个月），推迟PSA进展时间（33.2个月比7.4个月），并能减缓疼痛的进展，推迟症状性骨相关事件发生和化疗类药物的应用[4]。此外，STAMPEDE研究阿比特龙组的入组患者包含了高转移负荷和低转移负荷的患者，结果仍显示阿比特龙可使死亡风险降低37%，并使治疗失败的风险下降71%[20]。

　　2．对于能耐受化疗的高转移负荷（存在腹部器官转移，或者存在4处以上转移，其中至少1处在脊柱或骨盆以外）的mHSPC患者，推荐ADT联合多西他赛75 mg/m2（每3周1次）治疗6个周期，在输注多西他赛前12、3和1 h，分别口服地塞米松7.5 mg（级别1）：一项大型多中心随机对照研究（CHAARTED研究）结果显示，多西他赛可推迟进展至CRPC的时间（20.2个月比11.7个月）和延长临床无进展时间（33个月比19个月），使高转移负荷组死亡风险降低39%，但低转移负荷组死亡风险与对照组相比差异无统计学意义[5]。

　　4．对于不能耐受或不愿意接受多西他赛或阿比特龙联合泼尼松治疗的患者，推荐ADT或CAB治疗（级别1）。

　　（1）阿比特龙1 000 mg（1次/d）联合泼尼松5 mg（2次/d）（级别1）：三期临床试验结果显示，对于不合并腹部器官转移的无症状或症状轻微的mCPRC患者，阿比特龙可明显延长影像学无进展时间（16.5个月比8.3个月）。此外，阿比特龙能减缓疼痛的进展，推迟化疗和阿片类药物的应用，同时也能推迟体能状况的恶化。研究结果最终提示，阿比特龙能够将总体时间延长至34.7个月[21]。（2）恩杂鲁胺160 mg（1次/d）（级别1）：三期临床试验结果显示，与对照组相比，恩杂鲁胺能降低81%的影像学进展风险和29%的死亡风险。此外，恩杂鲁胺能改善各次要研究终点，包括推迟化疗的应用、推迟骨相关事件的出现、延长PSA无进展时间、提高软组织病灶反应率（59%比5%）、提高PSA下降≥50%的患者比例（78%比4%）。恩杂鲁胺还能减缓疼痛的进展、推迟阿片类药物的首次应用及体能状况的恶化[22]。（3）多西他赛75 mg/m2（每3周1次）联合泼尼松5 mg（2次/d，根据化疗周期而定，通常使用6～8周期）（级别1）：与米托蒽醌相比，每3周给药的多西他赛方案可延长中位时间（18.9个月比16.5个月）并提高生活质量（22%比13%）[14]。应用时机应在与患者讨论后决定，用药方案应根据患者的临床状态及偏好个体化制定。每周给药的米托蒽醌＋泼尼松方案虽然不能使总体时间获益，但可控制、缓解疾病，提高患者生活质量（级别2）[23]。（4）不愿意接受上述治疗的患者：单纯去势的患者可以尝试CAB治疗。CAB治疗的患者尝试抗雄激素类药物撤退或换用第一代抗雄激素类药物或类药物，约30%的患者出现一过性PSA下降，但尚无获益的，因此，不作优先推荐（级别4）。

　　1．多西他赛75 mg/m2（每3周1次）联合泼尼松5 mg（2次/d，根据化疗周期而定，通常使用6～8周期）（级别1）：

　　同样来源于多西他赛和米托蒽醌的随机对照研究：三期临床试验结果显示，多西他赛组PSA反应率为45%，疼痛缓解率为35%，疼痛缓解维持时间为3.5个月，中位时间为18.9个月[14]。

　　尽管阿比特龙及恩杂鲁胺用于未化疗mCRPC患者的随机对照临床试验中未纳入存在明显疼痛症状的患者[17,18]，但两种治疗方案均在化疗失败后疼痛明显的mCRPC患者中被可带来明显临床获益，阿比特龙的疼痛缓解率和疼痛缓解中位持续时间分别为45%和4.2个月[24]，恩杂鲁胺可使疼痛进展风险降低44%[25]，专家一致认为阿比特龙或恩杂鲁胺是合适的治疗方案（级别4）。

　　1．阿比特龙1 000 mg（1次/d）联合泼尼松5 mg（2次/d）（级别1）：

　　与安慰剂联合泼尼松的治疗方案相比，阿比特龙联合泼尼松可以延长中位时间4.6个月（15.8个月比11.2个月）。次要研究终点也体现出阿比特龙的优势：中位PSA无进展时间延长（8.5个月比6.6个月），影像学无进展时间延长（5.6个月比3.6个月），PSA下降程度≥50%的比例更高（29%比5.5%）[26]。

　　与对照组相比，恩杂鲁胺可延长总时间4.8个月（18.4个月比13.6个月）。同时，PSA反应率更高（54%比2%），软组织病灶反应率更高（29%比4%），中位PSA无进展时间延长（8.3个月比3.0个月），影像学无进展时间延长（8.3个月比2.9个月），骨相关事件发生延迟（16.7个月比13.3个月）[11]。

　　3．卡巴他赛25 mg/m2（每3周1次）联合泼尼松5 mg（2次/d，根据化疗周期而定）（级别1）：

　　针对先前接受过多西他赛化疗的mCRPC，卡巴他赛治疗的中位时间优于米托蒽醌（15.1个月比12.7个月）[27]。

　　如果中断多西他赛化疗前评估化疗有效，可以再次尝试化疗（级别4）。米托蒽醌联合泼尼松可缓解前列腺癌引起的疼痛症状（级别2）。

　　美国东部肿瘤协作组制定的体能状态评分常被用于肿瘤患者的分类。通常体能状态评分≤1的肿瘤患者能够耐受上述治疗，而体能状态评分≥2的患者则很难从上述治疗中受益。因此，针对体能状态差的mCRPC患者，推荐以下的治疗方案。

　　（1）阿比特龙1 000 mg（1次/d）联合泼尼松5 mg（2次/d）或恩杂鲁胺160 mg（1次/d）（级别3）：虽然阿比特龙或恩杂鲁胺的临床研究中仅纳入体能状况好的患者[17,18]，但专家一致认为阿比特龙或恩杂鲁胺在体能状况差患者中的耐受性优于化疗，是合理的选择。（2）由肿瘤导致的体能状况差：既往体健，但由于肿瘤在骨骼或实质器官迅速进展，导致严重疼痛、虚弱、体重下降的患者可尝试多西他赛或米托蒽醌化疗，然而必须关注治疗剂量和不良反应（级别4）。（3）由骨痛导致体能状态差的mCRPC患者：在体能状态评分低、单纯骨转移伴骨痛的CRPC患者中，223Ra可延长患者的时间。如果体能状态评分差是由骨痛引起，应用223Ra治疗或可使此类患者受益（级别4）[18]。

　　1．mHSPC阶段使用新型方案的mCRPC：（1）mHSPC阶段使用阿比特龙联合泼尼松＋ADT的患者：目前尚无在此类患者中开展的临床研究。mCRPC阶段使用多西他赛75 mg/m2（每3周1次）联合泼尼松5 mg（2次/d，根据化疗周期而定）方案，应用时机应在与患者讨论后决定，用药方案应根据患者的临床状态及偏好个体化制定（级别4）。（2）mHSPC阶段使用多西他赛＋ADT的患者：目前尚无在此类患者中开展的临床研究，mCRPC阶段使用阿比特龙1 000 mg（1次/d）联合泼尼松5 mg（2次/d）方案（级别4）。

　　2．一线雄激素治疗无反应，临床或影像学进展但PSA不升高的患者要考虑前列腺癌伴神经内分泌分化或前列腺小细胞癌。可以考虑行病灶穿刺活检明确诊断。对这些患者可以采取联合化疗方案，如顺铂联合依托泊苷、卡铂联合依托泊苷（级别3）[28]。

　　对于仅有骨转移的CRPC患者，推荐每4周1次223Ra治疗，共6个周期。一项三期临床试验结果，相对于安慰剂组，每4周1次共6周期的223Ra治疗能将总时间延长3.6个月（级别1）[18]。

　　每4周应用地诺单抗120 mg或唑来膦酸4 mg预防骨相关事件发生（级别1）。相对于安慰剂，接受唑来膦酸治疗的CRPC患者骨相关事件发生率更低（38%比49%）。唑来膦酸也能延长进展至骨相关事件的中位时间（488 d比321 d）[29]。需要注意的是，对于基础肌酐清除率30 ml/min的患者，不能用唑来膦酸进行治疗。

　　相较于唑来膦酸疗法，地诺单抗可明显延长骨相关事件的发生时间（20.7个月比17.1个月），但总体时间和无进展时间差异无统计学意义[30]。另外，应用地诺单抗时无需根据患者肾功能进行剂量调整，但迄今并无在基础肌酐清除率30 ml/min的患者中应用地诺单抗的研究。

　　前列腺癌骨转移灶大多对放疗。针对特定病变部位的外照射放疗可使绝大多数患者的疼痛出现部分或完全缓解。

　　对于有多处骨转移灶的CRPC患者，采用89Sr放射性核素治疗对于缓解症状可能有效，但有严重骨髓和输血依赖性的风险[31]。

　　怀疑有脊髓，需要立即诊断和治疗。治疗方案有外科瘤体减灭术＋放疗、内固定术＋放疗或放疗＋类固醇治疗（级别1）。这类患者接受ADT时，应联合抗雄激素类药物以避免发生睾酮急剧上升导致的疾病急速恶化，如截瘫等。如使用促性腺激素激素激动剂，联合抗雄激素类药物以防止闪烁现象；如使用促性腺激素激素剂，则无需联合抗雄激素类药物。

　　一项前瞻性临床研究结果表明，使用雌莫司汀客观反应率约为18%，与安慰剂组相比第1个月PSA反应率更高（47.5%比4.4%），但中位时间两者无明显差异[32]。雌激素PSA反应率约为29%，临床研究结果表明，其可以缓解部分骨痛症状，但会增加血栓风险[33]。

　　寡转移指肿瘤介于器官局限性疾病和广泛转移之间的一个特殊阶段，对于前列腺癌来说通常指转移灶的个数≤5个[34]。专家一致认为，在临床研究的情况下，可以在进行系统性治疗的基础上，选择性地对寡转移前列腺癌进行原发灶和转移灶的手术或放疗。系统性治疗包括ADT、ADT联合阿比特龙或联合化疗等方式。STAMPEDE研究的数据表明联合阿比特龙治疗可能使寡转移（低肿瘤负荷）前列腺癌患者受益[20]。

　　以下为转移性前列腺癌治疗流程图，雄激素治疗（ADT）是转移性前列腺癌的基础治疗。