男性不育的遗传原因

　　图为人类组织学图谱。A为精子发生正常的曲精小管；B为精母细胞发育停滞的曲精小管。

　　图为人类精母细胞。A为同源染色体配对联会正常的精母细胞；B为同源染色体配对联会异常的精母细胞。

　　据2009年中国人口协会公布的《中国不孕不育现状调研报告》，我国育龄人口中不孕不育发生率已从10年前的3%~5%上升到2009年的10%~15%，其中完全由女方因素导致的约占50%，完全由男方因素导致的约占30%，由男女双方因素共同导致的约为20%。男性不育主要源于精子发生出现异常而导致的无精子症或少、弱、畸形精子症。

　　1.原始生殖细胞的特化、迁移、增殖及分化形成性原细胞：在人类胚胎发育早期，近端上胚层体细胞在周边细胞特定的信号下特化形成原始生殖细胞，并向性腺迁移。在迁移的过程中及到达性腺后，原始生殖细胞进行有丝以增加其数目，之后，停止并分化形成性原细胞。

　　2. 青春期前中性原细胞的活化、精原干细胞的形成和增殖：在青春期前，位于精小管中的性原细胞恢复能力，通过和分化形成精原干细胞。精原干细胞向精小管基底部迁移并最终附着在精小管基底膜上。

　　3. 成年中精原干细胞增殖并分化形成精原细胞、精原细胞启动减数形成精母细胞、精母细胞完成减数形成精细胞、精细胞分化生成精子：一般认为，精原干细胞进行不对称，形成两个子细胞，其中一个仍然维持干细胞的活性，另一个则分化形成精原细胞；精原细胞通过有丝增加其数目，并在此过程中，逐渐分化获得启动减数的能力；精原细胞一旦启动减数，即被称为精母细胞。减数包括一系列复杂而又受到精确调控的细胞活动，如前期同源染色体的识别、配对、联会与交换，后期同源染色体和姐妹染色单体的分离。只有这些细胞活动准确、依序进行，才能形成正常的精细胞。之后，精细胞经历染色体重新包装、顶体发生和细胞质丢失而最终形成带有尾巴的精子。

　　从大概14岁开始，人类的就开始并一直不停地产生精子，40岁后，生精能力逐渐减弱。精子发生过程对温度较为，正常情况下，中的温度比体温低1.5℃～2.5℃，如过高，则会干扰精子的发生。

　　精子发生是一个连续的漫长过程，从精原细胞发育到精子约需74天，其中任何一步出现异常，都可能导致精子不能生成（无精子症），或生成的精子数目偏少（少精子症）、质量低下（如畸形精子症、弱精子症等）。

　　研究表明，精子发生障碍与染色体异常有关， 如精子密度大于1千万/毫升的患者，其染色体异常的发生率约为0.4%，精子密度介于0.5千万~1千万/毫升的患者，染色体异常的发生率为4%，精子密度少于5百万/毫升的患者，染色体异常的发生率为8%，无精子症患者中，染色体异常的发生率高达15%。与精子发生障碍相关的染色体异常主要包括：

　　第一，性染色体数目异常：常见的性染色体数目异常包括47，Y和47，XYY。研究表明，所有的47,Y患者都不育，其中74%的患者表现为无精子症，30%~69%的患者组织中可见到少量精子。有趣的是，在这些患者有精子发生的精小管中，其生殖细胞的性染色体组成正常，而支持细胞则显示为Y，提示生殖细胞X染色体数目异常是精子发生障碍的致病原因。进一步的研究表明，X染色体增多会导致发育停滞，或精原干细胞退化。

　　与47，Y患者不同的是，大多数47，XYY患者可育。我们对这类患者的研究表明，其生殖细胞中Y染色体数目正常，提示Y染色体在减数前被丢失。更为有趣的是，我们最近发现一例47，XYY患者，其和中都没有精子；对其精母细胞的染色体组成进行研究，发现其中存在两条Y染色体，而且两条Y染色体像常染色体一样配对、联会甚至重组，从而干扰了其与X染色体的联会和重组，最终导致精子发生障碍。

　　第二，染色体结构异常：在不育患者中，最常见的染色体结构异常为相互易位。在减数前期，易位染色体往往不能完全配对、联会，以致其DNA断裂不能修复，而未联会的染色体区段又常常与性染色体相连。进一步的研究提示，染色体易位可能通过多种机制干扰精子发生，如易位断裂了精子发生所必需的基因；或易位染色体未联会区段上精细胞发育必需基因的失活；或易位染色体上未修复的DNA断裂激活了DNA损伤检验点，导致生精细胞被清除；也可能，易位染色体未联会的区段与性染色体的结合了性泡的功能，导致减数异常，以致精子不能生成。不同的易位携带者，其精子发生异常的机制不同，因此，只有对每位患者进行减数分析，才可阐明其不育的发病机制。

　　第三，Y染色体微缺失：早在1976年，Tiepolo和Zufrdi就认识到Y染色体长臂上的微小缺失与无精子症发生有关。之后大量的研究表明，不同的Y染色体微缺失对精子发生的影响也不同。如AZFa缺失导致中生殖细胞完全丢失，AZFb缺失的患者表现为精子发生停滞，而AZFc缺失的临床表现较为复杂，从无精子症到严重少精子症都可见到。

　　显然，男性不育与染色体异常密切相关。因此，想要了解不育症的发病原因，对患者进行染色体核型分析和Y染色体微缺失检测等常必要的。

　　科学家们估计由遗传因素导致的精子发生障碍约占75%，除去其中少数是由染色体异常引起的，还有很多患者其发病原因尚不清楚。在以小鼠为模型开展的研究中，有400多个基因被证明是精子发生所必需的，其基因失活会导致小鼠精子不能发生或发生减少。这提示，基因变异确实能够导致精子发生障碍。而对人类男性不育患者，科学家做了大量努力，试图在基因水平发现导致精子发生障碍的变异，但迄今发现的致病突变仍然屈指可数。

　　究其原因，其一，绝大多数敲除后导致小鼠精子发生障碍的基因，在男性不育患者中还未被研究；其二，大约2300个基因参与了人类精子发生，但对于某一特定基因来说，其突变率可能很低，这就要求研究的病例数要足够多，但迄今绝大多数寻找男性不育致病突变的研究，其检测的病例数都未超过100例；其三，不同类型的不育可能由不同的突变导致，如导致精原细胞发育停滞的突变不一定会导致减数异常，而导致精母细胞减数停滞的突变显然并不影响精原细胞的发育，这就要求在开展寻找精子发生障碍致病突变的研究时，首先要对患者进行分类，但令人遗憾的是，迄今绝大多数这类研究，同时使用了包括无精子症、少精子症等多种类型的患者；其四，某些精子发生障碍可能是多种基因突变的累加效应，而现有的研究每次仅检测一种或很少几种基因，从而导致对致病突变的漏检；最后，众所周知，家系研究是发现和确认致病突变的最佳方案，这对于不育症致病基因的发现也不例外，但遗憾的是很多患者在家人面前对不育病情羞于启齿或尽力隐瞒，以致难以获得其家系的DNA样本，无法开展有效的遗传分析，难以找到致病突变。

　　在认识到这些问题后，部分研究者开始与临床大夫合作，给不育患者开展遗传分析的必要性，以争取患者及其家人的配合，获得相关样本，开展遗传学和组织病理学分析，以便尽早找到致病原因，为进一步的对症治疗奠定基础。

　　人类辅助生殖技术为千百万个不育家庭带来了福祉。然而，还有不少患者，由于其不能产生精子，而不能依赖现有的人工辅助生殖技术得到自己的孩子。

　　随着基因工程技术的发展，特别是最近ZFN、TALENs和CRISP/Cas9的发明，极大地提高了基因编辑的效率，使科学家们能够快速有效地对细胞或动植物的基因进行遗传，把突变的基因修正过来。例如，美国科学家利用ZNF技术修改了艾滋病患者T淋巴细胞的CCR5基因，使其获得了抵抗艾滋病毒感染的能力，这意味着“基因编辑技术”有望用于艾滋病的防治。