四周年回眸：药审改革为我们留下了什么

　　　8月9日，这个在日历上看似普通的日子，在我国药品监管史上却有着极不平凡的意义。四年前的这一天，《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》签发，在那个同样炎热的夏季，药审改革的大幕徐徐开启……

　　记得当时一位老前辈感慨地对我说：“国务院专门就药品内容发文，在我印象中这还是第一次。”更让人没有想到的是，之后，就仿制药质量和疗效一致性评价、药品上市许可持有人制度试点等事宜，国务院办公厅陆续发布相关文件，特别是两年后中共中央办公厅、国务院办公厅联合发布《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，更是将改革推向了前所未有的高度。

　　党中央、国务院对药审改革的关注给了监管部门无穷的动力，也让行业充满期待。为了让政策尽快落地，药监部门快马加鞭，夜以继日，一系列配套文件紧锣密鼓地出台。曾经的“周五见”一度在业内传为美谈，宣武门西大街26号院2号办公楼在暗夜灯光的陪伴下默默见证了这一切。

　　四年，弹指一挥间。忙碌的日子如白驹过隙，一去不返。那就让我们来盘点一下，被业内称为具有划时代里程碑意义的改革为我们留下了什么，这四年来医药行业又发生了哪些变化？

　　创新，越来越多的救命药走近患者

　　可以说四年来业内最热的一个词就是“创新”，这也是本次改革的精髓。新药定义不再是过去“未在中国境内上市销售的药品”，而是“未在中国境内外上市销售的药品”，一字之差道出了“全球新”的真谛。

　　在“全球新”政策的引领下，药品上市许可持有人制度试点、药品优先审评审批、化学药生物等效性试验备案管理、药包材药用辅料与药品关联审评审批等一系列鼓励创新政策相继推行，力度空前，鼓舞人心。一条条创新举措打出改革“组合拳”，激发了创新者的研发热情，一大批海归创业的创新型企业脱颖而出，一个又一个创新药品相继问世。

　　这几年来，我们会经常听到有关新药上市的消息。从2016年的聚乙二醇干扰素α2b注射液、托珠单抗注射液、贝那鲁肽注射液、13价肺炎球菌结合疫苗，到2017年的甲磺酸奥希替尼片、伊布替尼胶囊、维莫非尼片，再到2018年的呋喹替尼胶囊、罗沙司他胶囊、马来酸吡咯替尼片、特瑞普利单抗注射液、信迪利单抗注射液，一批批具有明显临床价值的创新药通过优先审评程序获批上市。这些药品大多是抗肿瘤、抗感染等重要治疗领域的新药，为那些被疾病折磨的患者带来了更多生的希望。

　　众多新药上市的背后是审评审批加速度的成果。据统计，四年来，新药申报数量持续增长，数据显示，2016年，共受理化药创新药注册申请90个品种，较2015年增长18%；2017年受理化药创新药注册申请149个品种，较2016年增长了66%；2018年，受理1类创新药注册申请264个品种，较2017年增长了21%，而审评审批平均用时缩短了近一半。

　　根据国家药品监管统计年报数据，2016年共批准新药临床4011件，新药证书及批准文号5件；2017年共批准新药临床734件，新药证书及批准文号20件；2018年共批准新药临床312件，新药证书及批准文号25件。这意味着除已上市药品外，一批创新药正走在临床试验的路上，未来三至五年还会有更多创新药上市。

　　提质，仿制药一致性评价优胜劣汰

　　鼓励创新是解决增量的问题，而开展仿制药质量和疗效一致性评价则是解决存量的问题。一致性评价在业内认为是一项困难较大的任务，投入大，耗时长，前期还曾遇到参比制剂难找、BE资源紧张等难题，致使在评价开展初期，出现了积极参与、选择放弃和犹豫观望三足鼎立的态势。

　　面对一致性评价这一较为庞大的工程，企业做出了不同的战略选择：有的企业品种较多但仍然全部积极参与评价，有的企业根据市场情况选择了部分品种进行评价，有的企业则选择全部放弃评价。值得注意的是，积极参与评价的并非全部是经济实力雄厚的大企业，而选择放弃的也不乏实力不错的厂家，个中原因值得思考。

　　后来，随着BE资源的持续释放、参比制剂目录以及《中国上市药品目录集》的不断完善，一致性评价稳步开展。按照国务院文件要求，先期开展评价的基药目录的289个品种，目前过评数量并不是太多，占比尚未超过20%。分析认为289品种中有很多品种批文数量过多，同一品种有超过100、200甚至500个批文，而基药价格低廉，销售额并不高，企业选择战略性放弃也是情理之中。

　　随着基药目录的动态调整，289品种将不再是关注重点，而289之外的品种开展评价的却不在少数，就连目前尚未正式开展的注射剂一致性评价业内也已是跃跃欲试。这些迹象表明企业更多是根据药品的市场使用状况选择是否开展评价，市场需求才真正是企业发展的风向标。据此预测，三至五年后，随着大部分一致性评价品种的落地，市场格局将会发生新的变化，部分企业将会实现品种转型，部分企业或将在优胜劣汰的环境下退出市场。

　　机遇，药品上市许可持有人带利好

　　2015年11月4日，经全国人大授权，药品上市许可持有人制度试点工作启动。这一在欧美等发达国家和地区普遍推行的药品注册制度，使研发机构等不具备生产资质的主体，得以通过合作或委托生产的方式获得药品上市许可，为药品研发企业带来了机遇。药品上市许可持有人数据库信息显示，截至今年7月底，已纳入上市许可持有人品种3239个（以药品批准文号计），上市许可持有人主体156个。

　　其实，制度设计的初衷是鼓励药品研发机构或者科研人员积极参与，成为持有人。但是由于体制机制等种种因素的制约，科研院所或高等院校的科研人员却少有问津，MAH制度带来最大利好的是中小型研发企业。据了解，十个试点省（市）提交的药品上市许可持有人注册申请中，研发机构占比超过50%。制度的实施让这些专注于研发的企业不再“卖青苗”，而是以委托生产的方式对产品实施全生命周期管理。

　　当然最难的也是这个全生命周期管理。按照规定，持有人要对药品临床前研究、临床试验、生产制造、经销配送、不良反应监测等承担全部法律责任。我们了解到，部分试点品种的持有人按照相关政策要求，建立了质量保证体系和药物警戒体系，落实药品生产制造、经销配送、不良反应监测等方面的主体责任，保证了试点品种正常平稳运行。但是，有的持有人药品生产管理经验不足，缺乏对药品生产过程进行指导和监督的能力，有可能导致受托生产企业降低药品安全责任感，带来违规风险，需要引起关注。

　　按照方案试点三年的期限，试点于2018年11月4日结束。当年10月26日，全国人大决定将试点期限延长一年，也就是到今年的11月4日。届时在修订的药品管理法中，有望明确全面实施药品上市许可持有人制度。

　　核查，药物临床试验造假无处藏身

　　提到药审改革，就不得不说一说“7·22”事件。四年前，那一场震惊全行业的数据核查，犹如一声惊雷，打破了业内潜规则，震醒了沉睡着的人们。

　　200多个检查组，2000多名检查员，对1000多家机构开展现场检查，千余个品种主动撤回，30多个存在真实性、安全性、合规性问题的注册申请不予批准，10多个临床试验机构及合同研究组织予以立案调查……

　　这场刮骨疗毒、刀刃向内的改革净化了药物临床试验生态环境，让造假没有了容身之地。

　　当时，这场数据核查也带来了临床试验价格的飙升，据称BE价格一度涨到两三百万，尽管如此，临床机构仍然接单谨慎，临床试验资源紧俏。对于不太缺钱的临床机构而言，钱可以不赚，坏了名声才是不值。

　　之后，在药监等有关部门的努力下，临床试验资源进一步释放，越来越多的临床机构有资格承担一期临床试验或BE试验，有效缓解了临床试验机构不足的困境。

　　一些医院内部也推行了鼓励机制，在人员职称晋升等方面给予政策倾斜，将新药创制纳入人员晋升的考评机制中，激发医生参与临床试验的积极性，一些医生也发生了从“不愿做”到“主动做”的转变。

　　现在看来，这种阵痛是行业需要付出的代价。四年来，业内从不理解到慢慢接受再到主动规范，经历了一个发展变化的过程；申办方、研究者以及管理人员的法规意识、伦理意识、规范意识和质量意识也发生了很大改变，已从过去的简单盲目申报转变为注重强调药物的临床价值，致力于研发有创新价值的新药。据了解，现在已有越来越多的国际多中心项目在国内开展，这表明了我国药物临床试验水平正在逐步与国际接轨。

　　除此之外，实行药品与药用原辅料和包装材料关联审评审批，建立职业化的检查员队伍，加强审评队伍建设等方面都取得了良好进展，医药行业政策环境明显改善，研发创新活力得到积极释放，创新驱动的生态系统已经初步形成。

　　对于改革中涉及的建立药品专利链接制度，完善和落实药品试验数据保护制度，开展药品注射剂再评价等内容，业内也极为关注。接下来，这些改革措施将如何推进，让我们拭目以待。（林言）