手术麻醉会影响孩子大脑发育吗？最新证据说……
刘华
北京和睦家医院儿科医生
天津医科大学硕士
遇到孩子要做手术的情况，家长们除了担心孩子身体恢复外，还害怕麻醉会导致孩子变不聪明。
那麻醉到底会不会影响孩子智力呢？ 最新的临床证据表明：
- 基于目前的临床试验，单次短时间（3 小时内，尤其是 1 小时内）全麻手术对婴幼儿几乎没有什么影响。
- 反复多次的全麻暴露可能与学习能力下降、注意缺陷多动障碍（ADHD）等有关，这些关联不一定是因果关系。
- 该手术时，一定得做，不然后果更严重。对于一些可以选择时间进行的手术，那就到孩子 3 岁以上再做。
对麻醉影响大脑的担心由来已久
外科手术出现后，每年有数以百万计的存在出生缺陷的婴幼儿能够经过手术的方法而完全健康的生活。麻醉术的发明，减轻了手术时的痛苦，也让现代医学更好地帮助病人。
而对于麻醉术是否会影响大脑，一直是研究人员的关注重点。
2000 年，Ikonomidou 等人在 Science （《科学》杂志）上发表了一篇里程碑式的文章对酒精造成胎儿酒精综合症（FAS）的机制进行了研究。
通过对大脑突触发育高峰期的新生的幼鼠给予酒精处理，他们复制出胎儿酒精综合征的类似影响，包括脑质量的下降和神经细胞凋亡。
他们发现，酒精导致大量神经细胞凋亡退化的两种不同的机制：N-methyl-D-aspartate（NMDA）拮抗，和 γ-aminobutyric acid receptor （GABAA) 受体的激活。
这项研究很自然地被麻醉科医生注意，因为许多麻醉药物和镇静剂的作用机制也是通过其中一种或者两种产生的。
几年后，在大量的动物实验模型中都发现麻醉药物与神经细胞凋亡之间的密切联系。几乎所有的麻醉药物都存在这样的一些作用,包括苯二氮卓类、异丙酚、氯胺酮、一氧化二氮等等。
那么这些动物实验是不是在人体也有这同样的过程？
鉴于动物模型的固有局限性，我们并不能将动物实验的结果直接衍生到人体，毕竟动物实验剂量远高于人体接受的剂量，种属的差异性，药物效能及毒副作用均有所区别。
以前研究得出不同观点
一些回顾性临床研究认为，婴幼儿早期经历过麻醉，是学习障碍的高危因素。
Ing 等人回顾性分析了 300 名 10 岁儿童，都曾 3 岁前有麻醉经历， 对他们进行了语言测试、认知、运动技能和行为测试。接受过麻醉的孩子的语言和抽象推理能力缺乏的风险较高于没有接受过麻醉的孩子。
Filick 等也做了相似的调查，2 岁以前暴露于麻醉与未暴露的孩子比较。他们认为多种麻醉药物的使用，而不是单一一种麻醉药物的使用，可能是孩子学习障碍的一个独立的危险因素。
Wilder 等研究中也发现，4 岁之前使用过在多个麻醉剂，在是孩子学习障碍的一个重要的危险因素。
还有一些小型的研究认为可能会有影响，包括美国儿科学会 2015 年发表的一项纳入 106 名儿童（53 vs 53）研究 4 岁以前接受过全麻的儿童可能与远期的语言能力和认知能力，以及大脑结构区域体积减少相关。
需要注意的是，这些研究都是回顾性分析的出来的结果，存在一定局限性，很难排除有害影响不是由全麻之外的其他因素造成的，包括手术、住院以及疾病本身。
此外，除了以上认为对于孩子确实存在不良影响的研究，也有大量的研究与以上观点相反。
2011 年 Hansen 等回顾分析了 2500 名婴儿期接受过腹股沟疝修补术儿童，在他们九年级的标准化考试成绩，跟没有任何麻醉暴露的儿童进行比较，发现他们没有区别，不认为麻醉会造成他们会的学习障碍。
Hansen 后来再次对比了 700 多名在生后 3 个月内接受过婴儿麻醉中的幽门狭窄修复的孩子与对照组的孩子青春期时的学习成绩考试相比也并没有区别。
当然还有一些类似的研究提出了可能对于孩子并没有影响的观点，再次就不一一列举。
而我们的临床循证依据的最高阶的证据来源应该是设计严谨的随机对照研究。
最新高级别研究显示
单次短时间麻醉不太会大脑异常
最近的三大设计精心严谨的大型前瞻性临床试验，评估麻醉药物对小儿神经发育之影响，分别是 GAS 研究 （全麻对比脊髓麻醉研究）、PANDA 研究（儿童麻醉对神经功能的影响研究）和 MASK 研究（ 梅奥儿童麻醉安全研究），近两年，这些临床研究的结果陆续公布出来，也让我们更加清晰了全麻对于儿童的潜在影响。
GAS是The General Anesthesia compared to Spinal Anesthesia（全麻对比脊髓麻醉）的简称，该研究由澳大利亚墨尔本皇家儿童医院的 Andrew J. Davidson 发起进行是一个多国家、多中心、双盲、随机对照研究，也是已发表的唯一一项在儿童中评估麻醉剂神经毒性的随机对照试验（随机对照研究是循证证据的高级别证据，多列为 Ⅰ 级水平的证据）。
该研究于 2007 年启动，其主要研究内容是比较了 722 名婴儿接受不同方式的麻醉（全身麻醉和局部麻醉），随机分配 363 例婴儿至短时间七氟烷全麻组（中位暴露时长为 54 分钟），359 例婴儿至清醒局部麻醉组（脊麻和 / 或骶麻），他们都接受腹股沟疝修补术。
GAS 研究的主要终点是 5 岁时的 FSIQ 测试（韦氏智力测验）评估对于智商发育的影响，其次要终点已经发表于 2015 年 10 月～2016 年 1 月在《柳叶刀》（Lancet）杂志上。该研究认为，婴儿期不到 1 个小时的七氟醚全麻患儿，到 2 岁时其神经系统发育的不良后果并没有相对局部麻醉患儿增加。
研究终点结果也于 2019 年 2 月发表于《柳叶刀》上，结果同样显示到婴儿早期小于 1 小时的全麻，不会改变 5 岁时的神经发育结果，并不会低于孩子的智商发育。
PANDA 研究由美国纽约哥伦比亚大学附属摩根斯坦利儿童医院发起，评估 3 岁以前接受全身麻醉下（时间 20 分钟～240 分钟不等，中位数为 80 分钟）施行疝修补术的儿童与其未经麻醉暴露的同胞兄弟姐妹之间，在 8～15 岁时，详细的评估了他们之间的智商，神经心理学和特定领域的神经认知功能。
最终结果发表在 2016 年的 JAMA 杂志上，结果提示，3 岁前接受单一麻醉的兄弟姐妹之间的智商得分没有统计学上的显着性差异，平均智商差异为 0.2 分。
暴露的兄弟姐妹与未暴露的兄弟姐妹在次级结果，如记忆能力、注意力、视觉空间功能、执行功能、语言、运动和加工速度或行为的均分差异均无统计学意义。
MASK 研究即梅奥儿童麻醉安全（Mayo Anesthesia Safety in Kids，MASK）研究是由梅奥医学中心发起大型队列研究，纳入 997 名儿童，该研究比较了儿童 3 岁前，未接受过全醉，接受过单次全麻，接受过多次全醉，3 种情况。
2018 年公布了其结果显示，3 组儿童在 8～12岁，15～20 岁时的智商没有差异，但与未接受麻醉的儿童相比，经过多次全麻的孩子早期生长发育脆弱性略微有所增加，即处理问题的速度及精细运动协调性轻度下降和父母报告的行为问题略有增加相关。
多次麻醉组及单次麻醉组父母报告的儿童执行能力和阅读能力问题也更多些。
基于目前的临床研究的结果，迄今为止发表的唯一临床随机试验结果显示，接受过麻醉对 5 岁时的神经发育结局没有影响。因此提供了证据支持单次短时间麻醉对平素体健的儿童不太可能引起认知或行为异常。
所以，可以认为：
- 单次短时间的全麻似乎对于孩子并没有什么影响。
- 反复多次的全麻暴露可能与学习能力下降、注意缺陷多动障碍（ADHD）等有关，这些关联不一定是因果关系。
- 需要多次手术的儿童更有可能遭受严重的潜在疾病，这些疾病可能会影响神经发育。
基于目前的研究来看，即使全麻对于孩子的早期发育可能会有些影响，但是这种影响程度也是轻微的。因此，权衡手术的利弊，也不必过于焦虑。
未经治疗的疼痛也可能影响儿童发育
2016 年 12 月 14 日美国 FDA 发表了一份推荐文件中提到，妊娠女性和 3 岁以下儿童使用麻醉剂和镇静剂可能会对发育中的脑产生负面影响，尤其是反复麻醉或者长时间的（大于 3 小时）全麻或者镇静药物，可能会对儿童会造成大脑发育的负面影响。
当时 FDA 推荐，如果手术需要麻醉超过 3 个小时，医护人员应与妊娠女性和年幼儿童的父母讨论麻醉对大脑发育的潜在不良影响，以及在不损害儿童健康的情况下推迟手术的适当时机，权衡手术的利弊和适宜时机。
但 FDA 还强调，麻醉暴露超过 3 个小时的 3 岁以下幼儿或胎儿会面临风险，该声明主要是基于动物实验数据，还需临床研究进一步证实，风险程度仍不明确。
由于缺乏临床证据，2017 年 4 月美国 FDA 修改了警告内容，指出妊娠女性和 3 岁以下儿童不应推迟医学上有必要的操作，需要缓解痛苦和巨大压力的手术，特别是当面临威胁生命的情况下，手术不应被拖延。而且，未经治疗的疼痛可能对儿童及其发育中的神经系统也是存在伤害的。
所以，一般对于短时间的单次的手术对于孩子，并不需要过于担心对孩子的影响而焦虑。而对于一些可以选择时间进行的手术，我们可尽可能到孩子 3 岁以上来做。
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参考文献
[1].Ikonomidou C, et al. Ethanol-induced apoptotic neurodegeneration and fetal alcohol syndrome. Science. 2000;287:1056
- 标签：医生杀院长案宣判
- 编辑：王丽
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