环状RNA临床潜力可期，有助肿瘤患者耐药难题

原标题：环状RNA临床潜力可期，有助肿瘤患者耐药难题

癌症已经成为世界范围内最严重的公共卫生问题。由于癌症的早期诊断亟待改善，许多患者在第一次临床就诊时就已经患有晚期癌症。这些患者往往错过了手术的机会，抗癌药物成为他们主要的治疗选择。

自首个晚期癌症化疗临床报道以来，多种抗癌药物的创新研发不断，有效改善了晚期癌症患者的临床疗效。除此之外，靶向和免疫治疗药物也为癌症的医学治疗开创了一个新时代。然而，抗肿瘤的耐药性仍然无法避免，导致癌症复发，环状RNA被证明在监测和克服抗肿瘤耐药方面具有巨大潜力。

识别关键分子丨抗癌耐药重中之重

抗癌耐药的机制涉及多方面，肿瘤生长、选择性治疗压力、免疫系统特性和肿瘤微环境等不同特征决定了抗肿瘤耐药的生物学行为。这些特征是由复杂的潜在分子调控机制驱动的。识别这些过程中的关键分子可以帮助我们了解耐药的发生，这些分子在预测和逆转肿瘤耐药过程中发挥着重要作用。

随着测序技术的发展，研究表明，大约70%的人类基因组被转录，但只有2%的基因编码蛋白。剩下的不编码蛋白质的RNA，最初被认为是转录垃圾。越来越多的证据表明，这些非编码RNA（ncRNA）对生理活动和病理变化也有很大的影响，尤其是在癌症中。

重要的是，ncRNA按大小可分为小rRNA如miRNA（约22 nt）和长非编码RNA （lncRNA，>200 nt）。ncRNA的失调参与了癌症相关的分子和细胞活动过程。由于miRNA和lncRNA等ncRNA已被证实在癌症中发挥重要作用，对新的ncRNA的研究将会继续提高我们对癌症的认识。

环状RNA丨反向剪接衍生而出的明星分子

近年来，一类新的lncRNA即环状RNA（circRNA）也在癌症生物学中被发现并被广泛研究。环状RNA是通过一种被称为反向剪接的非规范可变剪接事件从前mRNA中衍生出来的。这一过程使环状RNA具有独特的与普通线性lncRNA不同的基本结构特征，即无聚腺苷化尾部的共价闭合连续环结构。环状RNA非常稳定，因为它们独特的结构可以抵抗外核酶介导的降解。

尽管在线性RNA中反向剪接的效率远低于典型剪接，环状RNA仍然在组织、血清甚至尿液中富集。虽然环状RNA被广泛表达，但其表达模式表现出组织特异性和细胞类型特异性。

环状RNA可分为3个亚型：

①外显子环状RNA（EcircRNA），只包含外显子序列；

②内含子环状RNA（ciRNA），仅包含内含子序列；

③外显子-内含子环状RNA（EIciRNA），包含外显子和内含子序列。

研究表明，环状RNA可能通过转录调控、miRNA浸润、蛋白质相互作用或在某些情况下进行自我翻译等方式发挥生物学功能。

图1 环状RNA的分类和功能

环状RNA也参与多种病理过程，包括癌症的发生发展。一些具有代表性的环状RNA，它们具有明确的机制、生物学功能和临床意义。

第一，环状RNA在几乎所有癌症中均有差异表达，包括肺癌、胃肠道癌症和泌尿系癌症。

第二，环状RNA在同一肿瘤中表达差异，而不是简单的上调或下调。

第三，同样的环状RNA在多种肿瘤中也有不同的表达，但上调或下调的表达模式在不同的肿瘤中并不相同。

图2 在癌症中具有明确机制、生物学功能和临床意义的代表性环状RNA

潜在诊断价值丨环状RNA与抗癌耐药密切相关

研究发现，环状RNA可以调节癌症的多种生物学功能，如增殖、转移和血管生成等，具有重要的肿瘤相关临床意义。除此之外，环状RNA在介导抗癌耐药中的关键作用也逐渐显现，部分环状RNA的应用如下。

circ_001680与伊立替康：Jian等发现circ_001680增加迁移，并参与CRC的伊立替康耐药。circ_001680作为一种癌基因，通过海绵状miR-340上调CRC中BMI1的表达。BMI1被认为是一种积极的调节因子，可诱导类似癌症干细胞的特性，这些特性与伊立替康耐药密切相关。

circMTHFD2与培美曲塞：Xu等报道了一种新的环状RNA