上海男性不育的原因有哪些(上海看男性不育最好的医生)

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有这样一对兄弟：

都是早早结婚，却多年不育

妻子们的各项检查指标正常

兄弟俩的精子形态和精液常规也都表现正常

尝试了多次辅助生殖治疗，结局惊人的相似：胚胎发育停滞、无有效胚胎可用！

无奈之下，兄弟俩都通过供精试管婴儿，生育了健康的宝宝。

排除了女方因素，是否是单纯的由男方因素导致的早期胚胎停育呢？

兄弟俩的情况引起了复旦大学附属妇产科医院集爱遗传与不育诊疗中心孙晓溪教授团队的注意。

孙晓溪团队对这一家系进行全外显子测序分析，发现兄弟两人均携带ACTL7A的纯合错义突变（图1）。

图1：兄弟不育家系中ACTL7A错义突变

这个突变是否就是导致兄弟俩不育的关键所在呢？

孙晓溪团队遂利用基因编辑技术建立了与患者一致的Actl7a点突变小鼠模型，发现该基因的突变不影响雄性小鼠的精子密度、活力及生殖系统的发育，只表现为雄性不育。

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经透射电镜对精子进一步分析发现，患者和突变小鼠的精子顶体都呈现褶皱脱落的形式，无法贴合在精子细胞核膜上，表现为顶体超微结构缺陷（图2）。

图2：患者及点突变小鼠精子的超微结构

进一步的研究发现，ACTL7A突变导致顶体缺陷，会引起精子卵母细胞激活因子（Sperm Oocyte Activation Factor, SOAF）PLCζ表达降低，并且定位在与卵子首次融合并释放SOAF的精子赤道区的信号消失。

所以，ACTL7A突变导致顶体缺陷，从而引起PLCζ表达量和分布的改变是早期胚胎发育失败的原因。

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基于以上基础，团队利用氯化锶（SrCl2）进行了卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）合并卵子激活（AOA），成功使得突变小鼠精子与卵子受精并发育成囊胚，经胚胎移植后生育健康子代（图3）。

图3：PLCζ在精子上的表达和分布及AOA干预

2020年8月28日，由复旦大学附属妇产科医院、上海集爱遗传与不育诊疗中心孙晓溪教授联合复旦大学附属妇产科医院张锋教授和上海市计划生育科学研究所施惠娟研究员在Science Advances期刊上在线发表了文章Disruption in ACTL7A causes acrosomal ultrastructural defects in human and mouse sperm as a novel male factor inducing early embryonic arrest。

该研究发现了男性遗传因素导致早期胚胎停育的第一个突变基因ACTL7A，并明确了ACTL7A突变的致病机制；同时发现卵母细胞人工激活（AOA）技术能够成功克服因ACTL7A/Actl7a突变导致的胚胎停滞，并使Actl7a突变雄性小鼠获得健康子代，为这类患者提供了治疗方向。

胚胎早期停滞一直是辅助生殖中心的一大难题，并且一般归因于女性因素，本研究首次发现了导致早期胚胎停育的男性遗传因素及机制，并探索了其干预策略，为临床医生诊断及治疗此类患者提供了新的方向。

此研究从临床中发现问题，通过基础研究发现新的致病基因，并阐明了其致病机制，进而寻找到此疾病的干预策略，是一个较为典型的转化医学研究案例。

*孙晓溪教授、张锋教授和施惠娟研究员为本论文的共同通讯作者，复旦大学附属妇产科医院/上海市计划生育科学研究所博士后辛爱洁、复旦大学附属妇产科医院/上海集爱遗传与不育诊疗中心陈国武主任、曲荣贵博士和张玲博士后为共同第一作者。项目获得了上海市科委、上海市卫健委、国家自然科学基金、上海市重中之重临床医学中心、上海市市级科技重大专项国际人类表型组计划（一期）等项目的支持。

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